В.М.Студеникин, доктор медицинских наук., профессор., Отделение неврологии НИИ Педиатрии НЦЗД РАМН, Москва
Эпилепсия относится к числу самых распространенных пароксизмальных нарушений функций головного мозга, что определяет колоссальную медицинскую и социальную значимость этого заболевания. Появление новых препаратов для лечения эпилепсии всегда является значительным событием для неврологов и представителей других врачебных специальностей, занимающихся этим видом патологии центральной нервной системы.
Большинство из почти двух десятков известных на сегодняшний день антиэпилептических препаратов, включая традиционные и новые антиконвульсанты, обладают довольно высоким потенциалом нежелательного взаимодействия при назначении этих препаратов в составе комплексной терапии, что несомненно является существенным недостатком, нередко снижающим терапевтическую ценность противоэпилептического лечения. По этой причине весьма привлекательной выглядит перспектива использования нового антиэпилептического препарата – топирамата, который находит все более широкое применение в различных странах, включая Россию [1, 2].
Невропатологам и эпилептологам хорошо известно, что именно парциальные припадки с вторично генерализованными тонико-клоническими судорогами (или же без таковых) относятся к числу наиболее часто встречающихся эпилептических пароксизмов у пациентов любого возраста. В частности, есть данные, что в нейропедиатрической практике они обнаруживаются у шести пациентов, страдающих эпилепсией, из десяти.
Следует признать, что к началу 21-го века ни один из новых антиэпилептических препаратов не получил столько внимания со стороны специализированных медицинских изданий, как топирамат. Вообще топирамату, как антиэпилептическому препарату, свойственны множественные механизмы действия, которые обеспечивают данному антиконвульсанту чрезвычайно широкий спектр противосудорожной активности [3]. Именно по этой причине в многочисленных публикациях отечественных и зарубежных исследователей на протяжении последнего десятилетия были представлены и обсуждались вопросы применения топирамата в составе монотерапии и комплексного лечения наиболее распространенных видов эпилепсии у пациентов различного возраста. При этом подавляющее большинство имеющихся публикаций посвящено использованию топирамата при лечении совершеннолетних пациентов. Работ, посвященных применению указанного антиэпилептического препарата в детской неврологии, в мировой литературе пока что представлено значительно меньше.
Сравнительная новизна топирамата в Российской Федерации предполагает необходимость обсуждения основных теоретических, а также чисто практических аспектов назначения топамакса при терапии эпилептических синдромов у детей.
Механизмы действия и фармакологические свойства топирамата. Далеко не все они могут считаться окончательно изученными, хотя экспериментально было установлено, что топирамат эффективен при парциальных и генерализованных эпилептических припадках [4]. В то же время известно, что топирамат обладает целым комплексом механизмов антиэпилептической активности, в число которых входят блокировка натриевых и кальциевых каналов, ингибирование глутаматных рецепторов, а также потенцирование так называемых «GABA-рецепторов» и т.д. [5].
Топирамат относится к классу сульфамат-замещенных моносахаридов. Он обладает не менее чем тремя свойствами, определяющими его антиэпилептическую активность.
Указанные свойства неоднократно подтверждались при проведении различных исследований на культурах нейронов, включая биохимические и электрофизиологические исследования. Не останавливаясь подробно на антиэпилептических механизмах действия топирамата, тем не менее, отметим, что он достоверно уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейронов в состоянии стойкой деполяризации. Это обстоятельство безусловно свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы, а также от состояния нейронов. Кроме того, топирамат потенцирует активность гамма-аминобутирата в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов и модулирует активность самих GABAA-рецепторов. В этой связи топирамат препятствует активации каинатом чувствительности рецепторов подтипа каинат/альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты к глутамату. Известно также, что он не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) и NMDA-рецепторов. Немаловажно также то, что топирамат способен угнетать активность некоторых изоферментов карбоангидразы [6].
При условии соблюдения стандартных терапевтических концентраций топирамата в крови всего 13-17% топирамата связывается с белками плазмы. В свою очередь, высвобождение препарата из эритроцитов является медленным по сравнению с клиренсом этого антиэпилептического препарата [7].
Почки – основной орган, элиминирующий топирамат в неизмененном виде, а также его метаболиты из организма. Фармакокинетический профиль топирамата характеризуется быстрой и практически полной абсорбцией. Так называемая «линейная» фармакокинетика топирамата позволяет предполагать возможные изменения его концентрации в плазме крови при различных режимах дозирования. И наконец, для данного антиэпилептического препарата характерны: низкая связывающая способность по отношению к белкам плазмы и преимущественно почечное выведение препарата из организма, а также сравнительно долгий период полувыведения [6, 7].
Утилизация и биодоступность топирамата считаются исключительными. Так, при оральном приеме таблетированных форм препарата отмечается весьма высокая абсорбция топирамата. При приеме топамакса в дозе 400 мг максимальная (пиковая) концентрация в крови достигается по прошествии двух часов.
Ранее в работах Еasterling D.E. с соавторами (1988) было продемонстировано и доказано, что прием топирамата одновременно с пищей может влиять лишь на скорость, но не на выраженность абсорбции препарата в организме [8]. В некоторых странах топирамат производится не только в таблетированной лекарственной форме, но и в выпускается в форме капсулированных гранул. Последние предназначены для добавления в пищу, что призвано облегчить назначение препарата детям раннего возраста, а также тем пациентам, у которых имеются затруднения в приеме стандартных форм препарата через рот (нарушения глотания и т.д.).
Показания и противопоказания к назначению топирамата.
В настоящее время препарат показан для применения в составе моно- и политерапии эпилепсии у взрослых и детей (старше 2 лет) при наличии начальных парциальных припадков или генерализованных тонико-клонических приступов. Топирамат показан пациентам различного возраста в качестве средства комплексного лечения для достижения контроля над резистентными к фармакотерапии приступами, связанных с синдромом Леннокса-Гасто и другими рефрактерными эпилептическими синдромами [6, 7].
Помимо возраста до 2 лет, основным противопоказанием к назначению топамакса может служить непереносимость какого-либо из компонентов препарата (индивидуальные идиосинкратические реакции).
Дозирование.
В педиатрической практике в случае изолированного назначения Топамакса, препарат дозируют, начиная с 1 мг/кг (в сутки). На протяжении 1-й недели терапии топирамат назначается однократно (на ночь). На протяжении последующих 1-2 недель дозировку Топамакса увеличивают на 1 мг/кг/сутки (при этом практикуется 2-кратный прием препарата). Минимальная эффективная доза топирамата у детей составляет около 6 мг/кг/сутки. Хотя концентрация препарата у детей примерно на 33% ниже, чем у взрослых пациентов, при подборе адекватной дозы топирамата следует, в первую очередь, руководствоваться клиническим эффектом проводимого лечения [9].
При использовании топирамата в составе комбинированной терапии у детей старше 2 лет препарат рекомендуется использовать в дозе от 5 мг до 9 мг/кг/сутки (с соблюдением 2-кратного приема). Подбор дозы начинают с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе 1-3 мг/кг/сутки), назначая препарат на ночь в течение 1 недели. В последующем с 1-2-недельными интервалами дозу топирамата можно увеличить на 1-3 мг/кг (прием осуществлять 2-кратно). Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.
Для взрослых дозирование топирамата (при монотерапии) предусматривается из расчета 25 мг однократно в течение 1 недели (перед сном), а затем дозу постепенно повышают на 25-50 мг с интервалом в 1-2 недели (причем суточную дозу дают в 2 приема). Начальная целевая доза в случае монотерапии (у взрослых) составляет 100 мг/сутки, а максимальная суточная не должна превышать 500 мг/сутки.
Применение топирамата у взрослых пациентов в комбинации с другими противосудорожными препаратами предусматривает минимальную эффективную дозу 200 мг в день. Суммарная суточная доза составляет 200-400 мг (в 2 приема). Для некоторых пациентов может потребоваться увеличение суточной дозы до максимального уровня – 1600 мг. Подбор дозы обычно начинают с 25-50 мг (прием 1-кратно, на ночь, в течение 1 недели). Впоследствии, с 1-2-недельными интервалами дозу можно увеличивать на 15-50 мг (с 2-кратным приемом). В некоторых случаях клинический эффект может быть достигнут при однократном приеме препарата в течение суток.
Взаимодействие топирамата с другими антиконвульсантами. Наиболее хорошо изученным является взаимодействие топирамата с фенитоином и карбамазепином. Одновременное назначение топирамата с указанными антиэпилептическими средствами сопровождается снижением содержания обсуждаемого препарата в плазме крови, что обязательно необходимо учитывать при назначении топирамата в составе комплексной терапии эпилепсии.
В свою очередь, присоединение топирамата к проводимой терапии другими антиэпилептическими препаратами (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, вальпроаты) не оказывает значимого влияния на значения их устойчивых концентраций в плазме. Тем не менее, в отдельных случаях у пациентов присоединение топирамата к фенитоину (дифенину) может вызывать повышение концентрации последнего в плазме крови. По этой причине у каждого пациента, принимающего фенитоин (одновременно с топираматом), при появлении первых клинических признаков или симптомов токсичности необходимо мониторировать уровень фенитоина в крови. Добавление или отмена вальпроатов не вызывают клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови. Следовательно, при этом изменения дозы топирамата не требуется.
Предосторожности при использовании топирамата.
Необходимо помнить, что при назначении препарата пациентам с умеренным или выраженным поражением почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может потребоваться 10-15 дней.
У детей с предрасположенностью к нефролитиазу при назначении топирамата повышается риск образования конкрементов в почках (в качестве факторов риска принято рассматривать: образование камней в прошлом, наличие нефролитиаза в семейном анамнезе, гиперкальциурию). В этой связи больным необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости (и контроль за ним).
У пациентов с нарушениями функции печени возможно снижение клиренса топирамата.
В случаях снижения массы тела у пациентов на фоне приема топирамата необходимо своевременно рассмотреть вопрос об использовании корригирующих пищевых добавок и усиленного питания.
Таблетки не рекомендуется делить.
Мировой опыт применения топирамата. К настоящему времени в Российской Федерации уже накоплен значительный опыт применения топирамата у детей и пациентов в возрасте до 18 лет, хотя он пока что уступает таковому в других странах.
По сообщению Rosenfeld W.E. с соавторами (1997), при монотерапии эпилепсии топираматом в течение длительного времени контроль над парциальными эпилептическими припадками достигался в 62% случаев [10]. Высокая эффективность препарата продемонстрирована Guberman A. с соавторами (2002) при лечении взрослых пациентов с резистентными парциальными приступами [11].
В наблюдениях Reife R. С соавторами (2000) при рефрактерной к лечению эпилепсии использование топирамата в составе комплексной терапии в дозе 200 мг/сутки приводило к следующему клиническому эффекту: уменьшение числа приступов на 50% и более – у 43% пациентов, а также снижение общего числа припадков на 75% и более – у 21% больных. Полная ликвидация эпилептических приступов была достигнута у 5% пациентов [12].
Ritter F. с соавторами (2000) уже через 3 месяца после начала лечения топираматом резистентных эпилептических синдромов (проявляющихся в виде парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой) удалось достигнуть полной ликвидации приступов у 14% пациентов. Уменьшение числа припадков на 75% и более имело место у 42% детей, а снижение числа приступов на 50% и более отмечалось в 57% наблюдений [13].
О возможности изолированного использования топамакса при лечении типичных абсансов у детей сообщает Cross H.J. (2002). При этом минимальная эффективная доза препарата составляет по ее данным 5 мг/кг/сутки [14].
Хотя предпочтительность монотерапии по сравнению с комбинированным применением антиэпилептических препаратов была наглядно продемонстрирована еще более 30 лет назад, при лечении рефрактерных эпилепсий обычно не приходится рассчитывать на стопроцентный эффект лишь одного антиконвульсанта. В этой связи в подобных клинических ситуациях неизбежной представляется тактика использования адекватной политерапии, в которой достойное место может принадлежать именно топирамату.
Многочисленные публикации в зарубежных специализированных изданиях свидетельствуют о эффективности применения топирамата у пациентов педиатрического возраста. При этом речь идет преимущественно об эпилептических синдромах, сопровождающихся локализационно обусловленными припадками, генерализованными приступами, а также инфантильными спазмами. Особого внимания заслуживает то обстоятельство, что топамакс находит успешное применение в области лечения у детей резистентных (рефрактерных) эпилепсий, таких как инфантильные спазмы, туберозный склероз и т.д. Об этом свидетельствуют работы не только зарубежных, но и отечественных авторов [15, 16, 17]. Сравнительно недавно эффективность топирамата была продемонстрирована при лечении тяжелой инфантильной миоклонус-эпилепсии у детей в исследованиях Villeneuve N. с соавторами (2002) [18].
Наш собственный опыт клинического применения топирамата при эпилепсии у детей к настоящему времени является сравнительно скромным, что связано со сравнительной новизной препарата. На протяжении 2003 года в отделении психоневрологии Научно-исследовательского института педиатрии Государственного учреждения Научный центр здоровья детей Российской Академии медицинских наук (руководитель отделения – заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., проф. Маслова О.И.) терапию топамаксом получили 14 пациентов. Во всех случаях препарат использовался в нашей клинике в составе комлексной (поли-) терапии. При этом необходимо отметить, что если за первое полугодие топамакс получили 4 пациента, то к концу 2003 года число детей, находящихся на терапии с использованием топирамата возросло более, чем в 3 раза. Хотя объем наших собственных наблюдений сравнительно невелик, предварительные результаты позволяют дать высокую оценку клинической эффективности данного антиэпилептического средства.
Побочные эффекты свойственны всем антиэпилептическим препаратам, поэтому топирамат также не является в этом плане исключением. В частности, на фоне его применения возможно возникновение ряда побочных реакций, к основным из которых можно отнести следующие: атаксия, головокружение, усталость, парестезии, головные боли, сонливость, нарушения концентрации внимания, кишечные расстройства. Считается, что топирамату в значительно меньшей степени свойственны такие побочные эффекты, как возбуждение, индуцированная эмоциональная лабильность, афазия, амнезия, диплопия, анорексия, тошнота, нистагм, нефролитиаз, нарушения зрения и речи, а также извращение вкусовых ощущени [6]. Приводимый выше список возможных побочных эффектов топирамата не должен излишне настораживать неврологов, так как описываемые побочные реакции в подавляющем большинстве выражены умеренно и характеризуются транзиторным характером. Возникая преимущественно в период титрования (калибрования) дозы, который приходится на первые четыре недели после начала терапии топираматом, впоследствии они нивелируются вплоть до полного исчезновения. Следует отметить, что подобные феномены вообще свойственны большинству новых антиэпилептических препаратов.
Отдельное внимание хотелось бы уделить такому явлению, как снижение массы тела, отмечаемому на фоне лечения топираматом. Хотя условно данный феномен относят к числу побочных эффектов, на практике он может рассматриваться в качестве положительной реакции, особенно с учетом того обстоятельства, что при использовании большинства других антиэпилептических средств, наоборот, отмечается нежелательное увеличение массы тела.
В целом считается, что переносимость топирамата у большинства пациентов лучше, чем практически у всех традиционных (так называемых «старых») антиэпилептических препаратов [19].
Взаимодействие с другими антиэпилептическими средствами. В настоящее время лучше всего изучено взаимодействие топирамата с фенитоином и карбамазепином. Назначение этих антиэпилептических препаратов в составе комплексной терапии с использованием топирамата приводит к снижению содержания последнего в плазме крови, это обстоятельство обязательно нужно учитывать при использовании топирамата в политерапии эпилепсии [20].
Добавление топирамата к терапии другими антиконвульсантами (в их числе вальпроаты, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон и др.) пракртически не оказывает влияния на их уровни концентраций в крови пациентов. Следует помнить, что в редких случаях (у отдельных пациентов) присоединение топирамата к лечению фенитоином (в РФ это терапия дифенином) способно индуцировать повышение концентрации последнего в плазме. В связи с этим у каждого пациента, принимающего фенитоин параллельно с топираматом, необходимо прибегать к тщательному фармакомониторированию уровня концентрации фенитоина при появлении малейших клинических симптомов токсичности данного антиэпилептического препарата [6].
Немаловажно, что добавление к терапии топираматом или, наоборот, отмена вальпроатов, являющихся наиболее распространенными антиэпилептическими препаратами, не сопровождаются клинически значимыми изменениями концентрации топирамата в плазме крови, а следовательно не требуют изменения тактики лечения. Возможность сохранения в таких ситуациях дозы используемого топирамата без каких-либо изменений является чрезвычайно привлекательной для практических врачей.
Основными и неоспоримыми преимуществами топамакса являются высокая биодоступность и быстрое всасывание в желудочно-кишечном тракте. При этом безусловными преимуществами препарата являются быстрое всасывание в желудочно-кишечном тракте, слабое связывание с белками плазмы, линейная фармакокинетика (позволяющая отказаться от частого фармакомониторинга топирамата), выраженный период полураспада препарата, адекватный период выравнивания концентрации топирамата. Кроме того, большое значение имеет отсутствие снижения концентрации других антиэпилептических препаратов, а также фармакокинетических взаимодействий. Препарат может использоваться вне зависимости от приема пищи. Его фармакокинетические свойства позволяют ограничить кратность приема данного лекарственного средства (до одного-двух приемов в день), а также достигать устойчивой концентрации топирамата в течение всего одной недели.
Необходимо констатировать, что арсенал антиэпилептических средств, применяемых детскими неврологами Российской Федерации, пополнился современным эффективным препаратом, что несомненно позволит добиться улучшения качества жизни пациентов педиатрического возраста, страдающих эпилепсией.
ЛИТЕРАТУРА
Garnett W.R. Clinical pharmacology of topiramate: A review//Epilepsia.- 2000.- vol. 41.- suppl. 1.- S. 61-65. Зенков Л.Р. Лечение эпилепсии (справочное руководство для врачей)/Под ред. Яхно Н.Н.- Москва.- 2001. – 229 с. Reife R. Topiramate: a novel antiepileptic agent. In: "Treatment of epilepsy"(Shovron S., Dreifuss F., Fish D., Thomas D., eds.).- Oxford.- Blackwell Science.- 1998.- P. 471-481. Shank R.P., Gardocki J.F., Streeter A.J., Maryanoff B.E. An oberview of the preclinical aspects of topiramate: pharmacology, pharmacokinetics, and mechanism of action//Epilepsia.- 2000.- vol. 41. – suppl. 1.- S. 3-9. Petroff J.A., Hyder F., Rothman D.L. et al. Topiramate rapidly raises brain GABA in epilepsy patients//Epilepsia.- 2001.- vol. 42.- S. 543-548. Инструкция по медицинскому применению препарата Топамакс (Topamax).- Фармакологический комитет МЗ РФ. - 2002.- 7 с. Topamax (topiramate) product monograph.- Englewood Cliffs (N.J., USA).- Zola Associates, Inc.- 1999.- 76 p. Easterling D.E., Zakszewski N., Moyer M.D., Margul B.L. et al. Plasma pharmacokinetics of topiramate, a new anticonvulsant in humans//Epilepsia.-1988.- vol. 29.- S. 662. Калинин В.В. Новый антиэпилептический препарат Топамакс//Русский медицинский журнал.- 2002.- том 10.- N25 (Неврология и психиатрия).- C. 1-9. Rosenfeld W.E., Sachdeo R.C., Faught R.E., Privitera M. Long-term experience with topiramate as adjunctive therapy and as monotherapy in patients with partial onset seizures: retrospective survey of open-label treatment//Epilepsia.- 1997. – vol. 38. – suppl. 1.- S. 34-36. Guberman A., Neto W., Gassmann-Mayer C. Использование малых доз Топамакса для лечения взрослых с резистентными к лечению парциальными приступами//Сборник «Acta Neurol. Scand.».- 2002.- vol. 196.- P. 183-189. Reife R., Pledger G., Wu S. Topiramate as add-on therapy: pooled analysis of randomized controlled trials in adults//Epilepsia.- 2000.- vol. 41.-suppl. 1.-S.66-71. Ritter F., Glauser T.A., Elterman R.D., Wyllie E. Effectiveness, tolerability, and safety of topiramate in children with partial-onset seizures//Epilepsia.- 2000.- vol. 41.- suppl. 1.- S. 82-85. Сross H.J. Монотерапия Топамаксом при абсангсах у детей: открытое предварительное исследование//Elsevier Science Ltd. по поруч. BEA Trading Ltd.- Пер. статьи, опубл. в ж. «Seizure».- 2002.- vol. 11. – P. 406-410. Holland K., Wyllie E. Use of topiramate in localization-related epilepsy in children//J. Child Neurol.- 2000.- vol. 15.- suppl. 1.- S. 3-7. Wheless J.W. Use of topiramate in childhood generalized seizure disorders//J. Child Neurol. – 2000.- vol. 15.- Suppl. 1.- S. 7-13. Ermakov A., Dorofeeva M., Nikanorova M., Belousova E. Topiramate efficacy in children with epilepsy and tuberous sclerosis//Epilepsia.- 2002.- vol. 43.- suppl. 8. – S. 154. Villenueve N., Portilla P., Ferrari A.R., Dulac O. et al. Topiramate (TMP) in severe myoclonic epilepsy in infancy (SME): study of 27 patients//Epilepsia.- 2002.- vol. 43.- suppl. 8.- S. 155. Loiseau P. Tolerability of newer and older antiepileptic drugs: a comparative review//CNS Drugs.- 1996. – vol. 6.- P. 148-166. Формулярный подход к назначению противоэпилептических препаратов детям и подросткам//Мет. рекомендации (N33) Комитета здравоохранения Правительства Москвы.- М.- 2002.- 20 с.
Рубрикатор Медпром
