Гехт Б.М. - академик РАЕН, заслуженный деятель науки, профессор, руководитель Центра нервно-мышечной патологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН
К числу методов медикаментозной коррекции нарушений нервно-мышечной передачи относят антихолинэстеразные препараты, увеличивающие время взаимодействия ацетилхолина (АХ) с холинорецепторами (прозерин, калимин, оксазил и их аналоги), а также препараты, оказывающие влияние на процессы высвобождения АХ из пресинаптических окончаний (нейромидин) и улучшающие синтез АХ (препараты калия и активаторы его усвоения).
Применение нейромидина является принципиально важным моментом в терапии этих двух групп описанных заболеваний — ПНП и миастении. В основе действия нейромидина лежит комбинация двух молекулярных механизмов — блокады калиевой проницаемости мембраны и ингибирования холинэстеразы. В последние годы стало очевидным, что влияние на калиевую проницаемость мембраны может оказаться физиологически оправданным и практически результативным при воздействии на процесс возбуждения. Еще в 1974 г. Pelhate and Pichon обнаружили способность 4-аминопиридина блокировать калиевую проницаемость мембраны, а в 1982 г. специальный симпозиум в рамках Международного конгресса фармакологов в Париже обобщил разрозненные свезерин и галантамин.
Это исследование показало, что при заболеваниях периферической нервной системы положительный эффект при лечении нейромидином был отмечен в 82,9% случаев; при этом хороший эффект наблюдался у 31,6% больных . В контрольной группе, несмотря на меньшую давность заболевания и более длительный курс лечения, число больных с хорошим эффектом составило всего 10%. Наибольший эффект при лечении нейромидином отмечен в группе больных с невритами лицевого нерва.
Сочетание в спектре активности нейромидина двух молекулярных эффектов отражает биологическую закономерность и не является случайным. Комбинация в биологически выгодной пропорции двух указанных молекулярных эффектов — блокады калиевой проницаемости мембраны и ингибирования холинэстеразы лежат в основе своеобразного спектра фармакологической активности нейромидина. Все физиологические и фармакологические эффекты препарата могут рассматриваться как закономерное следствие указанной комбинации. По выраженности блокирующего действия нейромидина на калиевую проницаемость мембраны он близок к 4-аминопиридину; эффективные концентрации этих препаратов, вызывающие 50% уменьшение тока в перехвате Ранвье седалищного нерва лягушки, равны соответственно 1•10"4 и 5-10-4 М. Однако в их действиях на калиевые токи мембраны имеются существенные отличия. Действие нейромидина избирательно, он подавляет, в основном, задержанный калиевый ток, в то время как 4-аминопиридин блокирует разные калиевые каналы и в меньшей степени — задержанный ток К+. Взаимодействие 4-аминопиридина с калиевыми каналами характеризуется кратковременностью, непрочностью. Нейромидин, наоборот, прочно связывается с каналом, эта связь потенциал — независима. Нейромидин блокирует и натриевую проницаемость мембраны, но существенно слабее, чем калиевую. С действием нейромидина на натриевую проницаемость мембраны можно частично связать его слабые седативные и анальгетические свойства.
Влияние нейромидина на активность холинэстеразы также имеет свои особенности. По силе антихолинэстеразного действия в опытах in vitro на очищенных препаратах фермента он близок к наиболее сильным ингибиторам холинэстеразы обратимого типа — неостигмину и физостигмину. В то же время в экспериментах in vivo нейромидин уступает этим классическим антихолинэстеразным препаратам и в некоторых экспериментах оказывается слабее в 60-100 раз. Такие различия эффектов препарата в опытах in vitro и in vivo могут быть обусловлены особенностями его взаимодействия с ферментом. Специальные исследования показали, что нейромидин взаимодействует с холинэстеразой по смешанному типу, физостигмин и неостигмин — по конкурентному, а такрин, наиболее близкий к нейромидину препарат, — по неконкурентному. Это позволяет считать, что классические ингибиторы холинэстеразы (физостигмин и неостигмин) взаимодействуют с активным центром фермента, нейромидин — с фермент-субстратным комплексом, а такрин вступает во взаимодействие с группировками фермента, находящимися вне его активных центров.
Особо следует подчеркнуть, что нейромидин действует на все звенья проведения возбуждения: он стимулирует пресинаптическое нервное волокно, увеличивает выброс нейромедиатора в синаптическую щель, уменьшает разрушение медиатора ацетилхолина ферментом, повышает активность постсинаптической клетки прямым мембранным и опосредованным медиаторным воздействием. В отличие от этого типичные ингибиторы холинэстеразы воздействуют лишь на одно звено в цепи процессов, обеспечивающих проведение возбуждения. Они уменьшают метаболизм медиатора только в холинергических синапсах, способствуют накоплению ацетилхолина в синаптической щели и увеличению его стимулирующих воздействий на постсинаптическую клетку. Следует также отметить, что антихолинэстеразный эффект нейромидина отличается кратковременностью (20 — 30 мин) и обратимостью, в то время как блокада калиевой проницаемости мембраны обнаруживается в течение 2 часов после введения нейромидина.
Несмотря на то, что значительная часть фармакологических эффектов препарата может найти объяснение в указанных механизмах действия, есть основания предполагать, что к настоящему времени выяснены не все механизмы его действия. Клинические наблюдения, выявившие способность нейромидина восстанавливать проведение возбуждения и трофику при поражениях периферической нервной системы, стимулировать память при заболеваниях центральной нервной системы, позволяют думать, что препарат влияет еще на какие-то важные процессы и структуры организма. Более подробное исследование механизмов действия препарата является актуальной задачей будущего.
Наш опыт применения нейромидина при лечении больных с различными нервно-мышечными заболеваниями показал, что наиболее важными фармакологическими эффектами препарата являются стимуляция и восстановление нервно-мышечной передачи, восстановление проведения возбуждения в периферической нервной системе после ее блокады различными агентами (травма, воспаление, действие местных анестетиков, некоторых антибиотиков, токсинов и др.), усиление сократительных ответов гладкомышечных органов на все агонисты, кроме калия хлорида, специфическое мягкое стимулирующее действие на центральную нервную систему в сочетании с отдельными проявлениями седативного эффекта, улучшение памяти; анальгетический эффект.
Действие нейромидина тестировалось нами как в процессе однократного, так и курсового внутримышечного введения. Исследование проводилось с использованием углубленного электромиографического анализа. Эффект однократного введения нейромидина прослежен на 52 больных (46 больных миастенией, 4 больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона, I больной с ПНП и 1 — с пароксизмальной миоплегией). Электромиографический анализ действия нейромидина выполнен в 39 случаях, в том числе у 34 больных миастенией. Часть больных обследована до и после проведения им курса лечения нейромидином.
У больных миастенией введение нейромидина в дозе 2,0 мл 1,5% раствора приводило у к уменьшению птоза, слабости и утомляемости мимической и туловищной мускулатуры. В то же время, как и следовало ожидать, исходя из приведенных выше данных, проведенное у 19 больных сопоставление эффекта нейромидина и прозерина показало, что прозерин по своему антихолинэстеразному действию значительно превосходит нейромидин. Однократное введение нейромидина больным с миастеническим синдромом Ламберта-Итона не выявило сколько-нибудь значительного улучшения двигательной функции. У больного с пароксизмальной миоплегией введение нейромидина предотвратило развитие приступа.
Начальный эффект от введения нейромидина отмечался, в среднем, через 15-20 минут, а после введения прозерина — через 10-15 минут. Максимальный эффект достигался через 40-50 минут, однако длительность действия нейромидина была более продолжительная — 3-5 часов, а прозерин заканчивал свое действие через 2-2,5 часа после его введения.
Степень и направленность изменений параметров вызванных электрического и механического ответов мышцы после введения нейромидина сопоставлены с результатами однократного введения прозерина у 36 больных миастенией. Установлено, что нейромидин и прозерин достоверно отличаются практически по многим изученным параметрам электромеханической системы мышцы. Важно подчеркнуть, что однократное введение как нейромидина, так и прозерина приводило к увеличению амплитуды М-ответа, уменьшению декремента электрического ответа мышцы при стимуляции частотой З и 50/с. В то же время, у больных миастенией при отмене препарата эффект не сохранялся.
Непосредственный эффект от однократного введения нейромидина был отмечен и у 3 больных с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), у которых через 40-50 минут после инъекции нейромидина в дозе 2,0 мл 0,5% раствора отмечалось улучшение дыхания.
Таким образом, однократное введение нейромидина показало наличие положительного действия препарата, однако менее выраженного, но более длительного, чем у прозерина.
Влияние курсового лечения нейромидином прослежено у 47 больных (24 больных с невропатиями, 13 больных с БАС и другими пирамидными дегенерациями, 4 больных миастенией, 4 больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона и у 2 больных с остаточными явлениями перенесенного в детстве полиомиелита). Больные получали нейромидин по двум схемам: по 1,0 мл 0,5% раствора 2 раза в день внутримышечно в течение 30 дней и по 1,0 мл 1,5% раствора 2 раза в день внутримышечно в течение 10-15 дней.
Длительное лечение нейромидином сопровождалось несомненным клиническим эффектом. Однако, так как больным одновременно проводились и другие назначенные ранее формы терапии, вычленить непосредственный эффект нейромидина довольно трудно. Вместе с тем, у нескольких больных, ранее длительно и безуспешно лечившихся другими видами терапии, был отмечен четкий положительный эффект на фоне применения нейромидина, причем, улучшение появилось довольно быстро — к 4-5 дню лечения. Дальнейшая динамика была более постепенной.
Отмечено 2 случая положительного эффекта длительного курса нейромидина у больных миастенией. В первом — лечение нейромидином (0,5% раствором 1,0 в/м два раза в день N 30) привело к ремиссии заболевания длительностью 3 месяца, во втором введение нейромидина (1,5% раствора 1,0 в/м два раза в день — 15) на фоне неэффективной гормонотерапии привело к значительному улучшению состояния больной. В последнем случае введение нейромидина привело к исчезновению болезненных судорог ("крампи").
Положительный эффект наблюдался также у больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона после проведения курса лечения нейромидином. Четкий эффект наблюдался у 1 больного с последствиями полиомиелита, в 2 случаях незначительный эффект наблюдался и у больных с БАС, но этот эффект был очень кратковременным.
Таким образом, можно заключить, что нейромидин является эффективным препаратом, обладающим сложным разносторонним действием, в котором блокада калиевой проницаемости мембраны играет определяющую роль, а ингибирование холинэстеразы — дополнительную, второстепенную. Обладая слабым антихолинестеразным действием, он оказывает влияние на секрецию ацетилхолина, улучшает функциональное состояние нервно-мышечной передачи, уменьшает двигательные расстройства, чем, в первую очередь, привлекает особое внимание для лечения больных с различными полиневропатиями, миастенией и миастеническим синдромом Ламберта-Итона. В результате клинико-нейрофизиологического исследования доказано благоприятное действие препарата на проведение возбуждения и способность улучшать сократительные свойства мышцы. Нейромидин не имеет аналогов.
