Рак легкого – некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения

В 2000 г. в России раком легкого заболело более 63 тыс. человек, а число умерших увеличилось за 20–летний период на 40% и достигло 58,9 тыс. В структуре умерших от злокачественных новообразований доля рака легкого составляла 30,8% у мужчин и 6,6% у женщин, занимая соответственно первое и четвертое места.
Очень малое различие в среднем возрасте заболевших (64,7 г.) и умерших (65,1 г.) является следствием неблагополучного прогноза при этой форме опухоли, характеризующейся высокой одногодичной летальностью. По данным ВОЗ, в целом 5–летняя выживаемость больных в США составляет 14%, в Европе – всего 8%; такие же показатели в развивающихся странах.
Этиология и факторы риска
Роль курения в этиологии рака легкого
Эпидемиологические и экспериментальные исследования выделили курение, как наиболее значимый фактор развития индуцированного рака легкого. Курение является причиной развития рака легкого у 90% заболевших мужчин и 78% женщин [3]. Установлено, что табачный дым содержит более 3800 химических веществ, многие из которых являются канцерогенными для человека [4,5]. К ним относятся прежде всего полиароматические углеводороды (в том числе бенз(а)пирен (БП), 2–толуидин, 2–нафтиламин, 4–аминобифенил), никель, полоний–210 и ряд N–нитрозосоединений. Важным параметром, определяющим уровень N–нитрозосоединений в табачном дыме, является содержание в табаке нитратов. Относительный риск развития рака легкого, связанный с курением, зависит от количества выкуриваемых в день сигарет и качества табака. Однако продолжительность курения является более существенным фактором.
Показано, что химический состав табачного дыма, который попадает в воздух (побочный поток), несколько отличается от состава вдыхаемого дыма при активном курении (основной поток). В частности, в побочном потоке более высокое содержание аммиака, аминов, включая ароматические амины, и газообразных N–нитрозосоединений, чем в основном потоке.
По заключению Международного агентства по изучению рака, с курением связано 70–95% случаев возникновения рака легкого, а риск его развития среди курящих в среднем в 10 раз выше, чем у некурящих.
Профессиональные факторы
Играют немаловажную роль в возникновении рака легкого. С достоверностью установлена этиологическая связь возникновения рака легкого с рядом веществ (асбест, мышьяк, хром, никель и их соединения, радон и продукты его распада, горчичный газ, каменноугольные смолы) и производственных процессов – алюминиевая промышленность, производства, связанные с коксованием угля, выплавкой железа и стали, резиновая промышленность и др. Доля рака легкого, связанного с профессиональными факторами, колеблется от 4 до 40% (Mendelson J., Lippman M.E., 2001).
Необходимо отметить, что курение и профессиональные факторы синергически влияют на риск возникновения рака легкого.
Загрязнение атмосферного воздуха
Рак легкого в большей степени, чем другие формы злокачественных опухолей, связан с загрязнением атмосферного воздуха канцерогенными веществами. Они обнаруживаются не только на территории промышленных предприятий, выбрасывающих их в промышленных центрах, вдоль автомобильных магистралей, но и далеко за их пределами. Население, проживающее в городах и территориально–промышленных комплексах с высокой степенью индустриального развития, преимущественно тяжелой, химической, нефтехимической и нефтеперерабатывающей промышленности, чаще поражается онкологическими заболеваниями, в том числе и раком легкого, чем в городах, специализирующихся на легкой и пищевой промышленности. Однако существующие эпидемиологические данные о загрязнении атмосферного воздуха, как этиологическом факторе рака легкого, указывают на то, что загрязнение воздуха, скорее всего, влияет на риск развития этого заболевания, но влияние курения и профессиональных факторов имеет гораздо большее значение.
Загрязнение воздуха жилых помещений
В последние годы появился большой интерес к изучению роли загрязнения воздуха жилых помещений табачным дымом и альфа–частицами радиоактивного излучения радона и его производных в этиологии рака легкого.
Общеизвестно канцерогенное действие ионизирующего излучения. Наиболее весомым из всех естественных источников ионизирующего излучения является радон – невидимый и не имеющий вкуса и запаха инертный газ [7].
На поступление радона в жилые помещения влияет ряд факторов [8]:
– содержание и выделение его из подстилающих горных пород, из строительных материалов, которые часто содержат высокие концентрации радона и его производных;
– потребление питьевой воды и газа, содержащих радон, вентиляция помещений и др.
Легкие подвергаются особенно высокому риску злокачественных изменений, в связи с a–излучением из продуктов деградации радона. Основываясь на экспозиции к ним рабочих в шахтах, показано, что по отношению ко всему телу 70% осаждения радона происходит в легких [9].
Результаты эпидемиологических исследований позволили предположить, что различные факторы вызывают определенный гистологический тип рака легкого. Так, связь между курением и риском возникновения рака легкого – значительна для плоскоклеточного и меньше для крупноклеточного рака и аденокарциномы, которая часто встречается у некурящих женщин и среди населения с невысокой заболеваемостью раком легкого.
К настоящему времени получены убедительные данные о том, что центральный и периферический рак различаются не только локализацией и структурами, из которых они развиваются, но и особенностями этиологии, пато–, морфо– и гистогенеза. В этиологии центрального рака легкого имеет значение вдыхание канцерогенных веществ, а периферического – проникновение канцерогенов с крово– и лимфотоком, что подтверждается экспериментальными и клиническими данными. Центральный рак развивается в крупных бронхах, вплоть до проксимальных отделов сегментарных бронхов. Основная часть канцерогенов попадает с вдыхаемым загрязненным атмосферным воздухом при курении (активном и пассивном), работе с профессиональными вредностями (на шахтах по добыче урановых и железных руд, на сталелитейном производстве, на предприятиях деревообрабатывающей промышленности и др.). Периферический рак развивается из эпителия мелких бронхов, бронхиол и альвеол. При этом канцерогенные агенты, как было установлено в экспериментах на животных, обычно попадают в легкие гематогенным либо лимфогенным путем. У человека развитие периферического рака легкого, как правило, не удается связать с курением или вдыханием вредной профессиональной пыли.
Таким образом, результаты эпидемиологических исследований влияния факторов окружающей среды на риск развития рака легкого позволяют сделать следующий вывод: доля влияния различных изучаемых факторов неодинакова, а именно – роль курения и профессиональная экспозиция несравнимо больше, чем загрязнение атмосферного воздуха.
Патогенез
В настоящее время накоплен достаточно большой объем данных, касающихся отдельных молекулярно–генетических характеристик различных типов рака легкого. И хотя спектр генетических изменений в случае каждой конкретной опухоли носит индивидуальный характер, наблюдаются определенные закономерности генных альтераций, которые дают основания связывать их с развитием или характером прогрессии той или иной патологии.
В патогенезе рака легкого можно условно выделить три этапа:
I этап – связан с первичным контактом канцерогенного агента и легких, его активацией, взаимодействием с ДНК эпителиальной клетки, что приводит к изменению ее генома и фенотипа – образованию латентной раковой клетки.
II этап – характеризуется хроническим повторным контактом канцерогенов или некоторых других повреждающих агентов (промоторов) с клетками; происходят дополнительные генные изменения, вызывающие размножение раковых клеток с образованием опухолевого узла.
III этап – нарастание различных признаков злокачественности (атипии, инвазивного роста, метастазирования, хромосомных аберраций и др.), часто независимо друг от друга.
Классификация рака легкого
В основу существующих классификаций рака легкого положены два принципа: клинико–анатомический и гистоморфологический. Наибольшее практическое применение получила Клинико–анатомическая классификация рака легкого, предложенная А.И. Савицким в 1957 г., согласно которой выделяют:
1. Центральный рак:
а) эндобронхиальный узловой;
б) перибронхиальный узловой;
в) перибронхиальный инфильтративный (разветвленный).
2. Периферический рак:
а) узловая форма (круглая опухоль);
б) пневмониеподобный рак;
в) полостная форма периферического рака.
3. Атипичные формы, связанные с особенностями роста и метастазирования:
а) медиастинальная форма;
б) церебральная форма;
в) милиарный карциноматоз и др.;
г) рак верхушки легкого (рак Панкоста).
В клинике преобладают центральный и периферический рак. Эти виды опухоли существенно отличаются друг от друга по анатомическому paсположению, симптоматике и клиническому течению.
Центральный рак поражает крупные бронхи (главные, долевые до ceгментарных), тогда как периферический рак – субсегментарные и более мелкие бронхи. Соотношение первично выявленного центрального и периферического рака составляет примерно 2:1 соответственно. Правое легкое поражается в несколько чаще. Это относится и к развитию опухолей в верхних долях легких. Существенное значение в характеристике рака легкого имеет форма роста опухоли.
Экзофитный рак с эндобронхиальным (в просвет бронха) ростом опухоли характеризуется частичной или полной его обтурацией.
Эндофитный рак с экзобронхиальным (перибронхиальным) ростом опухоли характеризуется преимущественным ее распространением в толщу легочной ткани. Длительное время сохраняется проходимость бронха.
Разветвленный рак с перибронхиальным ростом опухоли характеризуется муфтообразным расположением новообразования вокруг бронха, равномерно сужающим его просвет.
Характеристика периферического рака
а) круглая или узловатая опухоль наиболее часто встречается в виде шаровидного образования в ткани легкого, реже – в виде уплотнений неправильной формы. По клиническому течению и особенностям диагностики данные опухоли делятся на две группы: связанные и не связанные с просветом бронха. Выделяют также полостную форму периферического рака, которая характеризуется наличием полости распада опухоли после дренирования части опухолевого узла в отводящий бронх с формированием полости с горизонтальным уровнем жидкости;
б) пневмониеподобный рак не имеет четких границ, по клинико–рентгенологическим данным напоминает пневмонию с локализацией в сегменте или доле легкого;
в) рак верхушки легкого локализуется в апикальной части легкого с тенденцией к врастанию и разрушению I и II ребер и поперечных отростков шейных и верхнегрудных позвонков. Для этой опухоли характерен клинический синдром (боли в области плечевого сустава и плеча, прогрессирующая атрофия мышц дистальных отделов предплечья и синдром Горнера), впервые описанный американским рентгенологом Н. Pancoast в 1924 г., вследствие чего и опухоль получила название опухоли Панкоста.
Международная классификация
по системе TNM
Для оценки распространенности рака легкого на практике наиболее часто используется Международная классификация по системе TNM (6–е издание, 2002), которая позволяет систематизировать различные клинические случаи, выработать общую тактику лечения, прогнозировать его результаты на основе анатомических параметров опухоли.
Правила классификации:
Классификация применима только для рака. Обязательным фактором является морфологическая верификация диагноза, позволяющая определить морфологический подтип опухоли.
При оценке категорий Т, N и М используются следующие методы:
Т категории. Физикальный осмотр, методы визуализации, эндоскопия и(или) хирургическое исследование.
N категории. Физикальный осмотр, методы визуализации, эндоскопия и(или) хирургическое исследование.
М категории. Физикальный осмотр, методы визуализации и(или) хирургическое исследование.
Регионарные лимфатические узлы
Регионарными лимфатическими узлами являются внутригрудные (ипси– и контралатеральные), прескаленные и надключичные с обеих сторон.
TNM Клиническая классификация
Т – Первичная опухоль
ТХ – Недостаточно данных для оценки первичной опухоли или опухоль доказана только наличием опухолевых клеток в мокроте или промывных водах бронхов, но не выявляется методами визуализации или при бронхоскопии.
Т0 – Первичная опухоль не определяется
Tis – Преинвазивная карцинома (Carcinoma in situ)
Т1 – Опухоль не более 3 см в наибольшем измерении, окруженная легочной тканью или висцеральной плеврой, без видимой инвазии проксимальнее долевого бронха при бронхоскопии (без поражения главного бронха)*
Т2 – Опухоль более 3 см в наибольшем измерении или опухоль любого размера, прорастающая в висцеральную плевру или сопровождающаяся ателектазом или обструктивной пневмонией, распространяющейся на корень легкого, но не захватывающей все легкое. Проксимальный край опухоли располагается не менее 2 см от киля бифуркации трахеи.
ТЗ – Опухоль любого размера, непосредственно переходящая на грудную стенку (включая опухоли верхней борозды), диафрагму, медиастинальную плевру, перикард, или опухоль, не доходящая до киля бифуркации трахеи, или опухоль с сопутствующим ателектазом, или обструктивной пневмонией всего легкого.
Т4 – Опухоль любого размера, непосредственно переходящая на средостение, сердце, крупные сосуды, трахею, пищевод, тела позвонков, карину (отдельные опухолевые узлы в той же доле или опухоль со злокачественным плевральным выпотом)**
N – Регионарные лимфатические узлы
NX – Недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов.
N0 – Нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.
N1 – Имеется поражение перибронхиальных и (или) лимфатических узлов корня легкого на стороне поражения, внутрилегочных лимфатических узлов, включая непосредственное распространение опухоли на лимфатические узлы.
N2 – Имеется поражение лимфатических узлов средостения на стороне поражения или бифуркационных узлов.
N3 – Имеется поражение лимфатических узлов средостения или корня легкого на противоположной стороне, прескаленных или надключичных лимфатических узлов на стороне поражения или на противоположной стороне.
При гистологическом анализе материала из корня легкого или средостения, полученного при медиастинальной лимфодиссекции, необходимо исследование не менее 6 лимфатических узлов. Схема регионарных лимфоузлов средостения представлена на рисунке 1.
М – Отдаленные метастазы
MX – Недостаточно данных для определения отдаленных метастазов
М0 – Нет признаков отдаленных метастазов
Ml – Имеются отдаленные метастазы, включая отдельные опухолевые узлы в другой доле
G – Гистопатологическая дифференцировка
GX – Степень дифференцировки не может быть установлена
G1 – Высокая степень дифференцировки
G2 – Средняя степень дифференцировки
G3 – Низкая степень дифференцировки
G4 – Недифференцированные опухоли
Диагностика рака легкого
Клинические проявления рака легкого
Сопутствующие раку легкого клинические признаки заболевания неспецифичны, весьма вариабельны, и их проявление зависит от локализации и стадии развития опухоли.
Принято выделять три периода развития рака легкого:
1) так называемый биологический период, который охватывает время от начала возникновения опухоли до появления первых рентгенологических ее признаков;
2) доклинический или бессимптомный период, который характеризуется только рентгенологическими и/или бронхоскопическими проявлениями рака;
3) клинический, когда наряду с рентгенологическими отмечаются также и клинические симптомы заболевания.
Начальные проявления рака легкого в I стадии заболевания, как правило, относятся к биологическому или бессимптомному периодам. Полное отсутствие в это время признаков расстройства здоровья в подавляющем большинстве случаев исключает не только самостоятельное обращение за врачебной помощью, но и раннее выявление болезни. Подавляющее число заболевших обращается в лечебные учреждения во II–III стадиях заболевания, но даже в это время клинические проявления рака легкого весьма неоднозначны и неспецифичны.
Рак легкого не имеет патогномоничных симптомов. Клинические проявления зависят от локализации опухоли в легком, существующих анатомических и функциональных нарушений, степени их выраженности, количества и длительности. Необходимо помнить, что различные клинические «маски» рака легкого, под которыми подразумевают симптомы или синдромы, обусловленные вторичными патологическими процессами (опухолевый стеноз бронха, гиповентиляция, пневмония или ателектаз соответствующего участка легкого, очаговый пневмосклероз, бронхоэктазы, плеврит и др.), являются следствием изменений, возникающих в ходе роста первичной опухоли.
По патогенетическому механизму клинические симптомы делятся на первичные и вторичные.
К первичным, или местным, относятся проявления, обусловленные внутрилегочной распространенностью первичной опухоли (табл. 1).
Вторичные симптомы возникают вследствие присоединения осложнений инфекционной природы либо в результате метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, отдаленных органов или прорастания соседних структур (табл. 2).
Вторичные симптомы болезни, такие как слабость, снижение трудоспособности, повышенная утомляемость, потеря веса, гипертермия, являются результатом интоксикации организма продуктами жизнедеятельности опухоли или возникают вследствие присоединения воспалительных осложнений со стороны легких и плевры.
Клинические проявления рака легкого в значительной мере определяются калибром пораженного бронха, анатомическим типом роста опухоли, ее взаимоотношением с просветом бронха, степенью нарушения бронхиальной проходимости, характером сопутствующих осложнений и метастазирования. Качественный состав клинических признаков, первичных и вторичных симптомов рака легкого практически одинаков при центральной и периферической локализации, однако при центральной локализации (при эндобронхиальном экзофитном характере роста) – первичные и вторичные симптомы (ателектаз, гиповентиляция, обтурационный пульмонит, обтурационная пневмония) могут быть относительно ранними признаками заболевания и выражены наиболее ярко. При периферическом раке опухоль длительное время протекает бессимптомно или клинические симптомы стерты, что приводит к поздней диагностике (табл. 3).
Паранеопластические синдромы
Рак легкого наряду с новообразованиями других локализаций (помимо опухолей эндокринных органов) способен синтезировать биологически активные вещества, которые проявляют себя своеобразными клиническими синдромами и симптомами. Некоторые из этих синдромов сопровождаются выраженными электролитными и метаболическими нарушениями, приводящими к гиперкальциемии, гипокалиемии, гипонатриемии, алкалозу, которые, несомненно, требуют медикаментозной коррекции.
Источником гормонально активных веществ или гормонов являются клетки опухоли, гистогенетически относящиеся к APUD–клеткам. Опухоли из этих клеток или имеющие их в своем составе называются апудомами и могут локализоваться в любом органе. Апудомы и служат причиной эктопической секреции гормонально активных веществ при раке легкого.
Рак легкого обладает способностью продуцировать следующие гормоны: АКТГ, АДГ, ТТГ, МСГ, ПТГ, соматотропин, инсулин, глюкагон, пролактин, окситоцин.
Основные эктопические синдромы в зависимости от гистологической структуры опухоли легкого представлены в таблице 4 [11]. Надо отметить, чем ниже степень гистологической дифференцирован опухоли, тем больше ее потенциальная возможность продуцировать гормоны.
Для клинических проявлений эктопической секреции АКТГ при раке легкого характерны выраженная мышечная слабость, повышение артериального давления, отеки. Ожирение, лунообразное лицо, пигментированные полосы, гирсутизм, остеопороз, гипертония, диабет развиваются не у всех больных. Иногда синдром гиперкортицизма сопровождается гиперпигментацией за счет секреции опухолью наряду с АКТГ и МСГ. Наиболее характерным признаком синдрома секреции АКТГ при раке легкого является тяжелый гипокалиемический алкалоз с развитием судорог и комы. Гормональная активность опухоли не зависит от ее размеров. Примерно у половины больных клинических признаков не отмечается. Наличие синдрома Иценко–Кушинга является неблагоприятным прогностическим признаком. Как правило, у большинства таких пациентов операция невозможна.
Причины развития нервно–мышечных и кожных паранеопластических синдромов при раке легкого, как и при других злокачественных новообразованиях, в настоящий момент неясны. Возникновение этих синдромов может быть непосредственно не связано с появлением опухоли (они могут появляться за несколько месяцев или даже лет до возникновения симптомов рака легкого).
Паранеопластические синдромы при раке легкого приведены в таблице 5.
Лечебная тактика при раке легкого
Клиническое стадирование «cTNM» с использованием современных диагностических возможностей является основополагающим (с учетом функциональных возможностей пациента) в выборе тактики лечения больного. Только на основании комплексного обследования местной и системной распространенности процесса определяются клиническая стадия заболевания и тактика лечения (схема 1).
Морфологическое или послеоперационное стадирование «pTNM» является более точным, заключительным. Оно позволяет при необходимости дополнить хирургическое лечение лучевой или лекарственной противоопухолевой терапией, скорректировать сроки мониторинга и является основой последующего изучения результатов различных методов лечения и других исследуемых показателей.
Морфологически рак легкого неоднороден, но преобладающим гистологическим типом (до 80%) является немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточный, железистый, крупноклеточный). Мелкоклеточный рак в силу биологических особенностей течения и иных подходов к лечебной тактике выделяется в отдельную группу.
Лечение больных
немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ)
Клинико–биологические особенности НМРЛ (разнообразие гистологических форм; отчетливо выраженная способность к распространению как лимфогенным, так и гематогенным путем) делают возможным достижение стойкого успеха при лечении этого заболевания только тогда, когда опухолевый процесс не вышел за пределы пораженного органа и ближайших зон регионарного метастазирования. Поэтому следует ожидать благоприятных результатов лечения при выявлении опухоли на ранних стадиях. К сожалению, в основном (70–80%) НМРЛ выявляется при значительном местно–регионарном распространении и наличии отдаленных метастазов. В США общая 5–летняя выживаемость среди заболевших составляет 13%. Если в момент выявления опухоль носит локальный характер, этот показатель повышается до 47%, но такая распространенность заболевания определяется лишь у 15% заболевших.
Общепринятыми методами лечения больных НМРЛ сегодня являются хирургический, лучевой, лекарственный и их комбинации.
К сожалению, на момент установления диагноза лишь около 20% пациентов имеют локализованную стадию заболевания и могут быть оперированы, причем из них радикальная операция возможна у 70–80% больных. В целом НМРЛ малочувствителен к существующим консервативным (лекарственному и лучевому) методам лечения, поэтому на сегодняшний день результаты терапии у пациентов с местно-распространенным и диссеминированным характером заболевания далеки от удовлетворительных.
Хирургический метод лечения НМРЛ остается до сих пор единственно радикальным, позволяющим надеяться на излечение.
Именно поэтому после проведения всестороннего комплексного обследования и определения клинической стадии процесса онколог–клиницист определяет показания к проведению хирургического лечения. Показаниями для радикального хирургического лечения рака легкого являются:
– локализованный характер поражения в пределах гемиторакса с возможностью радикального моноблочного удаления первичной опухоли и регионарного лимфатического аппарата на стороне поражения – расширенная радикальная лимфодиссекция;
– отсутствие отдаленных метастазов;
– функциональная операбельность процесса.
Минимальным онкологически адекватным объемом радикального вмешательства является лоб– или пневмонэктомия с систематической медиастинальной ипсилатеральной лимфодиссекцией (полноценное удаление клетчатки с лимфатическими узлами средостения на стороне поражения независимо от локализации опухоли в легком и данных интраоперационной ревизии). В силу необходимости соблюдения радикализма эти операции могут дополняться резекцией соседних органов при их поражении (грудной стенки, диафрагмы, крупных сосудов – верхней полой вены, легочной артерии, аорты и ее ветвей, левого предсердия, перикарда, бифуркации трахеи и т.д.).
Лучевая терапия НМРЛ, как и хирургическое лечение, относится к локальным видам терапии и проводится по радикальной (СОД не менее 60 Гр) или паллиативной программам. Радикальная лучевая терапия операбельных опухолей является альтернативой хирургическому лечению при отказе от операции из–за сниженных функциональных резервов или других причин. Роль паллиативной лучевой терапии носит симптоматический характер и сводится к облегчению клинических проявлений опухоли. Использование лучевой терапии как с неоадъювантной, так и с адъювантной целями является предметом клинических исследований.
Химиотерапия. Целесообразность ее использования (из–за низкой чувствительности опухоли к цитостатикам) в лечении НМРЛ сегодня уже не является предметом дискуссий. Внедрение в клиническую практику широкого спектра препаратов – производных платины (цисплатин, карбоплатин), этопозида, таксанов, винкаалкалоидов, гемцитабина, иринотекана изменили возможности лекарственного лечения как местно–распространенных, так и диссеминированных форм НМРЛ. В целом на основании метаанализа проведенных исследований по сравнению выживаемости пациентов с диссеминированным НМРЛ и группы поддерживающей терапии, показали улучшение качества жизни, уменьшение симптомов распространенности заболевания, а главное – более чем 10%-ное улучшение 1–годичной выживаемости в группе специфического лечения [12,13]. Внедрение новых химиотерапевтических агентов позволило улучшить медиану выживаемости пациентов диссеминированным НМРЛ до 8–9 месяцев, а одногодичную выживаемость до 30–40%.
Следует отметить, что, как правило, все эффективные схемы химиотерапии включают производные платины.
Помимо проведения химиотерапии в самостоятельном варианте на сегодняшний день активно изучаются вопросы комбинированного лечения с использованием неоадьювантной дооперационной химиотерапии, особенно при местно–распространенной IIIа стадии заболевания с поражением ипсилатеральных медиастинальных лимфоузлов (N2).
В настоящее время тактика лечения определяется в соответствии со стадией опухолевого процесса.
Стадия 0 (TisN0M0)
Пациенты с неинвазивной карциномой легкого нуждаются в хирургическом лечении с максимальной экономией легочной ткани. Возможно выполнение лобэктомии или экономной резекции в объеме сегментэктомии с удалением обязательно бронхопульмональных регионарных лимфатических узлов.
Стадия I a,b (T1N0M0; T2N0M0)
Ведущим методом лечения этой группы пациентов является хирургический в объеме лобэктомии. При распространении инфильтрации на шпору долевого бронха с возможным вовлечением дистальных отделов главного бронха все большее количество клиник отдают предпочтение выполнению бронхопластических лобэктомий с формированием межбронхиальных или трахео–бронхиальных анастомозов [14–17].
Использование сегментэктомии, а тем более клиновидных резекций легкого, не оправдано с онкологических позиций. Так, согласно данным классического исследования McCormick P.M. и Martini N. [1980], при периферическом НМРЛ Т1N0М0 (Ia стадия) неадекватное уменьшение объема операции ведет к статистически значимому увеличению частоты интрамурального рецидива, локо–регионарного рецидива в медиастинальных лимфоузлах (26% против 12%), а также снижение 5–летней выживаемости (50% против 72%) по сравнению с группой лобэктомий. Данное исследование наглядно демонстрирует, что минимальным адекватным объемом вмешательства при раке легкого является лобэктомия.
При невозможности выполнения оперативного вмешательства следует обсудить вопрос о возможности проведения лучевой терапии – как дистанционной, так и сочетанной (сочетание эндобронхиальной и дистанционной), стремясь подвести радикальные суммарные дозы (60–70 Гр).
5–летние результаты хирургического лечения больных Ia стадии 70–80%; Ib стадии 50–60%.
Стадия IIa (T1N1Mo) и II В (T2N1M0 и Т3N0M0)
Основным методом лечения остается хирургический в объеме лоб– или пневмонэктомии, при необходимости – с клиновидной или циркулярной резекцией бифуркации трахеи. Отказ от хирургического лечения может быть обусловлен только тяжестью сопутствующих заболеваний и сниженными функциональными резервами. 5–летние результаты хирургического лечения больных II cтадии 30–40%.
Стадия IIIa (Т3N1M0; T1–3N2M0)
Представлена разнородной группой больных, куда включены пациенты с различной характеристикой первичной опухоли и различным характером метастатического поражения лимфатических узлов корня и средостения.
Общим для всего многообразия опухолей, включенных в IIIa стадию, является быстрая реализация отдаленного субклинического метастазирования.
Выбор лечебной тактики у больных упомянутой распространенности – наиболее сложная задача. Зачастую больных этой группы можно считать условно операбельными. Если в хирургическом пособии больному не отказано, то лечение этих пациентов должно планироваться с обязательным дополнительным использованием лучевой или химиотерапии.
Последовательность применения этих методов в каждой субкатегории IIIa стадии во многом является предметом научных исследований.
Сегодня широко обсуждается вопрос о проведении неоадъювантной химиотерапии (ПХТ) с использованием современных эффективных схем. Основным смысловым значением проведения неоадьювантной химиотерапии являются:
• воздействие на первичный очаг с целью увеличения резектабельности;
• воздействие на регионарные лимфогенные метастазы с целью увеличения абластичности мобилизации комплекса;
• воздействие на субклинические системные метастазы опухоли.
Впервые на эффективность неоадьювантной ПХТ при местно–распространенном раке легкого с поражением медиастинальных лимфоколлекторов N2 было указано в работах середины 90–х годов [19–21]. При проведении 3–х курсов предоперационной ПХТ с различными схемами показали статистически достоверное увеличение медианы выживаемости, а также 2–х и 5–летней выживаемости при сравнении с группой хирургического контроля. Причем в первом исследовании статистически достоверная разница выживаемости в пользу комбинированного лечения была получена уже на третьем году наблюдения. Результатом этого явилась стандартизация неоадьювантной ПХТ в комбинированном лечении распространенного рака легкого с поражением медиастинальных лимфоколлекторов.
Однако до сих пор при проведении такого комбинированного лечения остаются дискуссионные моменты, требующие дальнейшего исследования:
• обязательное выполнение инвазивной медиастиноскопии для отбора пациентов в группу неоадьювантной терапии, а также возможной ремедиастиноскопии для определения эффективности проведенной терапии и показаний к последующему хирургическому лечению;
• отсутствие стандартизации эффективных современных схем ПХТ с низкой токсичностью;
• отсутствие общепринятых показаний относительно отбора кандидатов для хирургического этапа лечения;
• показания и противопоказания к проведению адьювантной химиотерапии после радикального хирургического лечения R0.
Объем хирургического вмешательства у пациентов с этой стадией заболевания расширяется, чаще выполняются пневмонэктомии, однако возможно выполнение и лобэктомий. Это определяется локализацией, размером новообразования, возрастом, общим состоянием, сопутствующей патологией. В то же время увеличивается число паллиативных операций. Зачастую приходится выполнять комбинированные операции с резекцией соседних органов из–за их истинного прорастания или интимного вовлечения. В этой группе пациентов возможно выполнение бронхо– или ангио–бронхо-пластических вмешательств.
На основании опубликованных протоколов проведения эффективной неоадьювантной химиотерапии факторами прогноза, положительно влияющими на выживаемость, следует считать:
– клинический и морфологический эффект (5–летняя выживаемость 24% против 0%);
– морфологическую регрессию метастазов в медиастинальных лимфоузлах (5–летняя выживаемость 25,5% против 0%);
– выполнение радикального R0 вмешательства, при отсутствии вовлечения медиастинальных структур (5–летняя выживаемость 19,5% против 0%).
При проведении многофакторного анализа наличие метастатически измененных медиастинальных лимфоузлов N2 после проведения неоадьювантной химиотерапии характеризуется относительным риском смерти от прогрессирования заболевания соответственно 2,7 (доверительный интервал от 1,4 до 5,2, р=0,002) [22].
Эти данные еще раз демонстрируют значение высокоинформативной инвазивной ремедиастиноскопии для определения эффективности неоадьювантной ПХТ. Так, согласно данным Van Schil и соавт. [23], метод характеризуется 73%-ной чувствительностью с положительным и отрицательным предсказательным значением соответственно 100 и 75%.
Другим информативным методом оценки состояния медиастинальных лимфоузлов на фоне проведения неоадьювантной ПХТ является ПЭТ [24,25]. На сегодняшний день данный метод рассматривается как неинвазивная биопсия опухоли и медиастинальных лимфоузлов и позволяет с высокой степенью информативности (чувствительность 0,79, специфичность 0,91) оценить эффективность проведенной неоадъювантной ПХТ, местную и системную распространенность процесса, что может быть альтернативой инвазивным методам [26].
В целом точное предоперационное стадирование распространенности заболевания позволяет избежать ненужной торакотомии в группе неэффективной индукционной терапии либо при прогрессировании заболевания и перейти к проведению лучевой терапии по радикальной программе, как это было предложено и внедрено в клиническую практику ([27]; протокол EORTC 08941).
Пациентам, не подлежащим по тем или иным причинам хирургическому лечению, следует планировать лучевую терапию по радикальной программе и/или химио–лучевую терапию в самостоятельном варианте.
Исследования по изучению адъювантной химиотерапии после радикальных операций на сегодняшний день не показали улучшения общей и безрецидивной выживаемости, поэтому целесообразность ее проведения является сомнительной. Возможно, в будущем при разработке и внедрении более эффективных химиопрепаратов, а также субстанций для таргетной терапии произойдет пересмотр отношения к адьювантной химиотерапии при условии улучшения результатов лечения пациентов в далекозашедших стадиях заболевания, доказанных в репрезентативных проспективных исследованиях.
Показаниями для проведения послеоперационной лучевой терапии являются:
• метастазы в медиастинальные лимфоузлы (по данным морфологического исследования удаленного препарата);
• опухолевые клетки по линии резекции бронха (резидуальная опухоль R1);
• Паллиативный характер вмешательства с оставлением макроскопической резидуальной опухоли (R2).
На сегодняшний день при наличии метастазов в медиастинальные лимфоузлы после радикального хирургического лечения, по данным большого количества исследований, проведение адьювантной лучевой терапии является стандартом, позволяя уменьшить частоту локо–регионарного рецидива в средостении, а также улучшить безрецидивную и общую выживаемость.
5–летние результаты лечения больных IIIa стадии 15–20%.
Стадия IIIb (T4 N любое М0)
IIIb стадия является наиболее гетерогенной, включает в себя крайне разнородные группы и поэтому характеризуется различными подходами к лечению. Если в группе с поражением контролатеральных медиастинальных лимфоузлов (N3), а также при наличии опухолевого плеврита хирургическое лечение является противопоказанным, то в группе с вовлечением структур средостения, а также при переходе инфильтрации на дистальные отделы трахеи и противоположный ГБ тактика лечения определяется агрессивностью хирургического лечения в различных клиниках.
Накопленный опыт позволяет отметить, что к потенциально операбельным относится вовлечение верхней полой вены и сосудистых артериальных стволов (дуга и нисходящая аорта, подключичные артерии), части плечевого нервного сплетения, а также пищевод при прорастании до наружных слоев мышечной оболочки. Вовлечение тел позвонков, сквозное прорастание пищевода с формированием пищеводно–трахеальной фистулы, врастание в камеры сердца являются противопоказанием к хирургическому лечению, однако с развитием медицинских технологий и эти положения тактики подлежат пересмотру.
Лечебная тактика предполагает проведение химиотерапии, лучевой терапии или комбинации этих двух методов. На сегодняшний день все шире используется химио–лучевая терапия в конкурентном режиме, когда химиопрепараты играют роль модификаторов лучевой реакции. Одной из перспективных схем является сочетание доцетаксела 30 мг/м2 с карбоплатином (AUC–3) на фоне лучевой терапии по радикальной программе [РОД 2 Гр до СОД 60 Гр]. Частота частичных и полных регрессий составляет 91%, а 1– и 2–годичная выживаемость 76 и 61% соответственно [28].
При наличии выпота в плевральной полости рекомендуется внутриплевральное введение цитостатиков или склерозирующих препаратов.
У больных IIIb стадией НМРЛ при неудовлетворительном общем состоянии и невозможности проведения химиотерапии лечение ограничивается симптоматической и/или паллиативной лучевой терапией с целью облегчения симптомов заболевания.
5–летние результаты лечения больных стадии IIIb менее 10%.
Стадия IV (Т любое N любое M1)
Лечение больных IV стадией НМРЛ следует расценивать только как паллиативное или симптоматическое. Это может быть полихимиотерапия (которая эффективнее монохимиотерапии), химио-лучевая или лучевая терапия. Выбор варианта лечения зависит от общего состояния больного, количества и локализации метастазов. Продолжительность лечебных эффектов и выживаемость больных практически одинакова и не зависит от схемы химиотерапии. Больные в удовлетворительном общем состоянии с небольшим числом метастазов имеют, как правило, лучший лечебный эффект.
Химиотерапия распространенного
немелкоклеточного рака легкого
В последние десятилетие появились новые препараты (таксаны, гемцитабин, винорелбин, иринотекан), которые при использовании их в комбинированной химиотерапии с цисплатином (в виде дублетов) увеличили 1–летнюю выживаемость до 40–50% у больных с распространенным НМРЛ.
Современная лечебная тактика
при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ)
Мелкоклеточный рак – своеобразная форма рака легкого, существенно отличающаяся по своим биологическим характеристикам от прочих форм, объединяемых термином немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).
Биологические особенности МРЛ определяют быстрый рост и раннюю генерализацию опухоли, обладающей в то же время высокой по сравнению с НМРЛ чувствительностью к цитостатикам и лучевой терапии.
При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM. Однако большинство пациентов в момент установления диагноза уже имеют III–IV стадии заболевания. Поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация Veterans Administration Lung Cancer Study Group, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ.
При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс лимфоузлов корня, средостения и ипсилатеральных надключичных лимфатических узлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля.
Распространенным МРЛ считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие легочного плеврита указывают на распространенный МРЛ.
Даже на ранних стадиях МРЛ обязательным компонентом комплексного лечения является химиотерапия.
Хирургическое лечение возможно только в ранних стадиях МРЛ – при первичной опухоли Т1–2 без регионарных метастазов либо с поражением бронхопульмональных лимфоузлов (N1).
Однако одно хирургическое лечение или сочетание операции с облучением не обеспечивает удовлетворительных отдаленных результатов. Статистически достоверное увеличение продолжительности жизни достигается при использовании послеоперационной адъювантной комбинированной химиотерапии (не менее четырех курсов).
Продолжается изучение целесообразности использования неоадъювантной химиотерапии (ХТ) при локализованном МРЛ, когда после достижения эффекта от индукционной терапии больным проведено оперативное лечение.
В поздних стадиях заболевания основой терапевтической тактики является использование комбинированной ХТ, причем в случае локализованного МРЛ доказана целесообразность сочетания ХТ с лучевой терапией (ЛТ), а при распространенном МРЛ применение ЛТ возможно только по показаниям (метастазы в головной мозг, позвоночник и др.).
На основе сочетания наиболее активных препаратов разработаны режимы комбинированной ХТ, которые получили широкое применение при МРЛ.
В течение последнего десятилетия стандартом лечения больных МРЛ стала комбинация ЕР или ЕС (этопозид + цисплатин либо карбоплатин).
Доказано, что комбинации ЕР и ЕС обладают противоопухолевой активностью при распространенном МРЛ порядка 61–78% (полный эффект у 10–32% больных).
Основная причина популярности комбинации ЕР: обладая равной противоопухолевой активностью с комбинацией CAV, она в меньшей степени угнетает миелопоэз, меньше ограничивая возможности использования лучевой терапии – обязательного по современным представлениям компонента терапии локализованного МРЛ.
Целесообразность включения в режимы комбинированной ХТ таксанов, гемцитабина, ингибиторов топоизомеразы I и таргетных препаратов продолжает изучаться.
Несмотря на продолжающиеся исследования по ранней интенсификации терапевтических режимов, убедительных доказательств преимущества этого подхода пока не получено.
Представления о том, что длительная поддерживающая химиотерапия может улучшить отдаленные результаты лечения больных МРЛ, было опровергнуто рядом рандомизированных исследований. Современная терапия МРЛ не предусматривает использование поддерживающей терапии как цитостатиками, так и с помощью цитокинов и иммуномодуляторов.
Сочетанное применение комбинированной химиотерапии и лучевой терапии при локализованных формах МРЛ получило всеобщее признание, а преимущество такого подхода доказано в ряде рандомизированных исследований.
Оптимальная последовательность применения ХТ и облучения, а также конкретные терапевтические режимы составляют предмет дальнейших исследований.
Химио–лучевая терапия при МРЛ
В настоящее время химиотерапия является основным системным методом лечения, а ЛТ может добавляться к химиотерапии для улучшения локального контроля или профилактического облучения головного мозга.
При облучении грудной клетки основной задачей является предотвращение локального рецидива, удлинение безрецидивного интервала и, в конечном счете, улучшение выживаемости.
Показано, что при локализованном МРЛ местные рецидивы выявляются в 82% после ХТ, в 33% после ЛТ и в 28% после химио–лучевого лечения. Мета–анализ рандомизированных исследований [29] посвященных изучению роли ЛТ при МРЛ выявил снижение частоты локального рецидива после облучения первичной опухоли с 65 до 40% и увеличение на 6% 2–летней выживаемости (с 16 до 22%). При мета–анализе [30], основанном на индивидуальных данных 2140 пациентов, отмечено увеличение 3–летней выживаемости с 8,9% после химиотерапии до 14,3% после ЛТ+ХТ.
Итоги 20–летних исследований, проведенных в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН по химио– и химио–лучевому лечению больных МРЛ, показали, что лучшие результаты (по медианам) были получены при локализованной форме МРЛ с минимальным поражением лимфатических узлов (N0–1), при химио–лучевом лечении в сравнении с одной химиотерапией, а также у больных с полной регрессией опухоли в результате первичного лечения [31–33]. По нашим данным, преимуществ в выживаемости в зависимости от какой–либо схемы ХТ–ЛТ (последовательная, одновременная протяженная или альтернирующая ускоренная) выявлено не было. Полученные результаты позволили рекомендовать при локализование формах мелкоклеточного рака легкого использование 3–4 курсов химиотерапии с последующим облучением локо–регионарной области в дозах 50–56 Гр.Такой подход дает возможность применять оба метода в необходимо максимальных режимах, с учетом чувствительности опухоли к каждому.
При первично–распространенном мелкоклеточном раке легкого основным видом является химиотерапия, лучевая терапия у большинства больных имеет паллиативный характер. Только при высокой чувствительности опухоли к химиотерапии облучение грудной клетки и отдельных метастазов могут способствовать сохранению стойкой ремиссии и увеличению продолжительности жизни у таких больных.
Таким образом, облучение грудной клетки – партнер в лечении локализованного МРЛ, но еще требуется изучение ряда факторов: вид лекарства, выбор времени начала ЛТ, схема, доза облучения и фракционирование.
Больные локализованным МРЛ, у которых достигнута полная клиническая ремиссия, имеют 60%–ный актуариальный риск метастазирования в головной мозг в течение 2–3 лет с начала лечения. Риск развития этих метастазов может быть снижен более чем на 50% при использовании профилактического облучения головного мозга в СОД 24 Гр.

Литература
1. Aronchik JM "Lung cancer: epidemiology and risk factors." Semin Oncology 25, 1990.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2002
3. Shopland DR, Eyre HJ, Pechacek TF "Smoking–attributable cancer mortality 1n 1991: Is lung cancer now the leading cause of death among smokers in the United States?" J Natl Cancer Inst 83: 1142, 1991.
4. Willey JC, Harris CC «Cellular and molecular biological aspects of human bronchogenic carcinogenesis." Crit Rev Oncol Hematol 10: 181, 1991.
5. DeMarini DM "Genotoxicity of tobacco smoke and tobacco smoke condensate."Mutat Res 114: 59, 1993.
6. Mendelson J, Lippman ME "Principles of molecular cell biology of cancer: Growth factors." In DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds) Cancer: Principles and practice of oncology. Philadelphia, J.B. Lippincott, Edition 6, 2001.
7. Samet JM "Radon and lung cancer." J Natl Cancer Inst 91: 745–749, 1998.
8. Pershagen G, Akerblom G, Axelson O et al. "Residential radon exposure and lung cancer in Sweden." N Engl J Med 330: 159, 1994.
9. Moolgavkar SH, Luebeck EG, Krewski D et al. "Radon, cigarette smoking and radon exposure: re–analysis of the Colorado plateau uranium miners data." Epidemiology 4: 204, 1993.
10. Mountain CF "A new international staging system for lung cancer." Chest 89: 225, 1986.
11. Richardson RL, Greco FA, Oldhan RK, Liddle GW «Tumour product and potential markers in lung cancer" Semin Oncol 5: 253 – 262, 1978.
12. Non–Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non–small cell lung cancer: a meta–analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. BMJ 1995;311:899–909.
13. Cullen M, Billingham J, Woodroffe CM, Chetiyawardana AD, Gower NH, Joshi R, et al. Mitomycin, ifosfamide, and cisplatin in unresectable non–small–cell lung cancer: effects on survival and quality of life. J Clin Oncol 1999;17:3188– 94.
14. Gaissert HA, Mathisen DJ, Moncure AC, Hilgenberg AD, Grillo HC, Wain JC. Survival and function after sleeve lobectomy for lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;111(5):948–953.
15. Massard G, Kessler R, Gasser B, Ducrocq X, Elia S, Gouzou S, Wihlm JM. Local control of disease and survival following bronchoplastic lobectomy for non–small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 1999;16(3):276–282.
16. Rendina EA, De Giacomo T, Venuta F, Ciccone AM, Coloni GF. Lung conservation techniques: bronchial sleeve resection and reconstruction of the pulmonary artery. Semin Surg Oncol 2000;18(2):165–172.
17. Lausberg HF, Graeter TP, Wendler O, Demertzis S, Ukena D, Schafers HJ. Bronchial and bronchovascular sleeve resection for treatment of central lung tumors. Ann Thorac Surg 2000;70(2):367–371.
18. Roth JA, Fossella F, Komaki R et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in respectable stage IIIA non–small–cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 673–680.
19. Roth JA, Atkinson EN, Fossella F et al. Long–term follow–up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non–small–cell lung cancer. Lung Cancer 1998; 21: 1–6.
20. Rosell R, Gomez–Codina J, Camps C et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non–small–cell lung cancer. N Engl J Med 1994; 330: 153–158.
21. Rosell R, Gomez–Codina J, Camps C et al. Preresectional chemotherapy in stage IIIA non–small–cell lung cancer: a 7–year assessment of a randomized controlled trial. Lung Cancer 1999; 26: 7–14.
22. Barlesi F., Doddoli Ch., Chetaille Br., Torre J.–Ph. et al. "Survival and postoperative complication in daily practice after neoadjuvant therapy in resectable stage IIIA–N2 non–small cell lung cancer." Interactive Cardio–vascular and thoracic surgery 2: 558 – 563, 2003.
23. Van Schil P, van der Schoot J, Poniewierski J, Pauwels M, Carp L, Germonpre P, De Backer W. Remediastinoscopy after neoadjuvant chemotherapy for non–small cell lung cancer. Lung Cancer 2002;37:281–5.
24. Pieterman RM, Van Putten JW, Meuzelaar JJ, Mooyaart EL, Vaalburg W, Koeter GH, Fidler V, Pruim J, Groen HJ. Preoperative staging of non–small–cell lung cancer with positron–emission tomography. N Engl J Med 2000;343:254–61.
25. Vansteenkiste J.F., Stroobants S.G. «Positron emission tomography in the management of non–small cell lung cancer." Hematol Oncol Clin N Amer 18: 269 – 28, 2004.
26. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, Bormans G, Balzarini J, Verhoef G, et al. [(18)F]FDG PET monitoring of tumour response to chemotherapy: does [(18)F]FDG uptake correlate with the viable tumour cell fraction? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30:682– 8.
27. Johnstone DW, Byhardt RW, Ettinger D, Scott CB. Phase III study comparing chemotherapy and radiotherapy with preoperative chemotherapy and surgical resection in patients with non–small–cell lung cancer with spread to mediastinal lymph nodes (N2); final report of RTOG 89–01. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:365–9
28. Jeremic Br., Machtay M. «Concurrent radiochemotherapy in the treatment of locally advanced non–small cell lung cancer." Hematol Oncol Clin N Amer 18: 91 – 101, 2004.
29. Warde P, Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited–stage small–cell carcinoma of the lung? A meta–analysis. J Clin Oncol 1992, 10: 890–895.
30. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC et al. A meta–analysis of thoracic radiotherapy for small–cell lung cancer. N Engi J Med 1992,327: 1618–1624.
31. Михина З.П. Эффективность различных схем фракционирования дозы при облучении первичной опухоли у больных мелкоклеточным раком легкого. В кн.: Оптимизация пространственно–временных параметров лучевой терапии, Обнинск, 1986, с 105–110.
32. Михина З.П, Бычков М.Б, Моторина Л.И. Эффективность двух схем химиолучевого лечения при неоперабельном мелкоклеточном раке легкого. Вопросы онкологии, 1989, 2, с. 174–180
33. Михина З.П. Лучевая терапия в комплексном лечении мелкоклеточного рака легкого. Автореферат дисс. докт. мед. наук. Москва, 1991, с 21.

Источник: www.rmg.ru

Раздел
"Общая хирургия"

 Всего в разделе

 Обзоры по теме

27.08.09  Современные проблемы оперативной панкреатологии  

27.08.09  Обзор возможностей химиотерапии рака желудка  

 Публикации по теме >>

 Объявления >>

 Частные объявления >>

 Книги по теме (всего 97)

Эндовенозная лазерная коагуляция в лечении варикозной болезни  

Основы микрососудистой техники и реконструктивно-воcстановительной хирургии  

Оперативная хирургия и топографическая анатомия.