Системы доставки лекарственных препаратов в бронхо-легочную систему.
Ингаляционная терапия имеет многовековую историю и в настоящее время, безусловно, считается ведущим методом лечения обструктивных заболеваний легких. Это нашло соответствующее отражение в международных консенсусах (GINA и GOLD). Популярность ингаляционных устройств обусловлена, прежде всего, их эффективностью, которая, в свою очередь, определяется рядом факторов:
- попаданием лекарственного препарата в дыхательные пути, то есть непосредственно к органам-мишеням;
- быстрым началом действия лекарственного средства;
- возможностью использования меньших доз препарата;
- снижением риска развития побочных эффектов
(опубликовано 31.05.2009)
Таким образом, основной целью ингаляционной терапии является достижение максимально выраженного, быстрого местного эффекта при минимальных проявлениях побочного действия лекарств, связанных с поступлением их в системный кровоток.
Одним из главных критериев эффективности ингаляционного устройства является величина депозиции, (есть отложения или осаждения) лекарственного препарата в дыхательных путях, измеряемая в процентах от введенной дозы.
Основным фактором, определяющим депозицию частиц в дыхательных путях, является размер частиц аэрозоля. Известно, что в нижних дыхательных путях и альвеолах осаждаются так называемые респирабельные частицы с диаметром от 2 до 5 мкм.
При ингаляционной терапии не столь важна общая однократная доза препарата, сколь та ее часть, которая достигает периферических отделов дыхательных путей. В многочисленных исследованиях установлено, что в клинической практике целесообразно использовать только те ингаляционные устройства, у которых легочная депозиция не менее 10%.
Существует четкая зависимость между легочной депозицией и клиническим эффектом препарата. Для бронхолитиков эта зависимость имеет линейный характер. Так, установлено, что использование ингаляционной системы, обеспечивающей 4-кратный рост легочной депозиции беродуала позволяет уменьшить дозировку препарата также почти в 4 раза. Итак, идеальное устройство доставки лекарственного препарата в дыхательные пути должно отвечать следующим требованиям:
- обеспечивать депозицию достаточно большой (не менее 10%) фракции препарата в легких
- надежность
- простота в использовании
- доступность для применения в любом возрасте (особенно в детском и пожилом), а также при тяжёлых формах заболевания
Наряду с перечисленными выше требованиями, желательно, чтобы устройство:
- было бы портативным
- содержало не менее 50 разовых доз препарата
- включало цифровой счётчик доз
- создавало одинаковую дозу препарата на протяжении всего срока использования
- не было подвержено контаминации, т.е обсеменению микрофлорой
- не содержало пропеллента, особенно фреона
- имело приемлемую стоимость и длительный срок службы
В настоящее время в клинической практике используются несколько систем доставки:
- дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ)
- комбинация ДАИ со спейсером
- дозирующие порошковые ингаляторы (ДПИ)
- небулайзеры
Раздел 2.1. Дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ)
Первый ДАИ был изготовлен в 1956 г., сначала в стеклянном, а с 1963 г. - в алюминиевом корпусе. До сих пор ДАИ остаются наиболее распространенными устройствами для доставки лекарственных аэрозолей при лечении бронхообструктивных заболеваний легких. Пациент может воспользоваться ДАИ самостоятельно в любой момент, в том числе и для оказания самому себе неотложной помощи при внезапном приступе удушья.
Достоинствами ДАИ являются:
- портативность;
- относительно низкая стоимость;
- стабильность высвобождаемых доз.
Подраздел 2.1.1. Фреоновые ДАЙ
В любом фреоновом ДАИ под давлением содержатся микроионизированный препарат в виде суспензии и пропеллент. В течение последних 40 лет в качестве пропеллента в ДАИ использовались хлорфторуглероды (ХФУ), обычно фреон.
ДАИ-ХФУ не лишены серьезных недостатков, связанных с использованием фреона, который находится в контейнере ингалятора под давлением 4 атм отдельно от лекарственного вещества. При высвобождении порции фреона в течение короткого отрезка времени создается высокоскоростное "облако" аэрозоля. Это приводит к массивной депозиции препарата на задней стенке глотки (около 80 %), в то время как легочная депозиция обычно не превышает 10 % от введенной дозы.
Другим недостатком фреона является низкая температура фреонового "облака", что при его контакте с мягким небом нередко приводит к приступам кашля, бронхоспазму и рефлекторному прерыванию вдоха возникает так называемый "эффект холодного фреона".
Еще одним последствием высокой скорости перемещения аэрозоля является сложность координации вдоха с высвобождением препарата из ингалятора. Так установлено, что неправильно используют ДАИ от 20 до 40 % всех больных бронхиальной астмой. В то время как известно, что правильная техника использования ДАИ почти в 3 раза повышает легочную депозицию препарата. Обучение больных технике выполнения ингаляции значительно снижает остроту данной проблемы. Однако, до 20 % всех пациентов, несмотря на обучение, все же не способны правильно пользоваться ДАИ. Это, прежде всего, дети, ЛПВ, больные с патологией суставов кисти и пальцев рук, а также тяжелые больные.
К недостаткам ДАИ-ХФУ относятся также постепенное снижение эффективности препарата по мере его хранения и около 20 доз остатка после использования всего ингалятора.
Наконец, существенным недостатком ДАИ-ХФУ является наличие в них фреона, повреждающего озоновый слой атмосферы, который защищает земную поверхность от губительного действия жесткой ультрафиолетовой радиации, а также от глобального потепления климата («парниковый эффект»).
Правила пользования ДАИ
- снять защитный колпачок и встряхнуть ингалятор.
- сделать глубокий (на 2/3 от максимального) плавный выдох.
- обхватить мундштук и начать медленно и глубоко вдыхать, нажать на баллончик и продолжать глубокий вдох.
- задержать дыхание приблизительно на 10 с.
- медленно выдохнуть. - подождать 30 с перед второй ингаляцией.
В 1987 году международным сообществом разработан Монреальский Протокол, требующий прекращения производства и использованя фреона.. Россия также присоединилась к Монреальскому Протоколу. С 1 января 1996 года выпуск и использование фреона должно было быть, прекращено в развитых, а в 2010 году - и в развивающихся странах. Однако с главным условием выполнения Монреальского Протокола является наличие адекватной замены фреону. В связи с этим, в 90-е годы прошлого столетия остро встал вопрос о поиске пропеллента, способного заменить фреон, но не истощающего озоновый слой Для достижения этой цели было израсходовано более 1 миллиарда экю.
Подраздел 2.1.2. Бесфреоновые ДАИ
При поиске адекватного пропеллента были изучены около 15000веществ. И только гидрофторуглероды (ГФУ) были признаны единственными веществами, способными заменить фреон. В отличие от фреона ГФУ, не содержат атома хлора, не разрушают озоновый слой, практически не вызывают «парникового эффекта» абсолютно не токсичны.
В канистре ДАИ-ГФУ лекарственной препарат содержится не в виде суспензии, а в форме раствора, для стабилизации которого используются этанол и цитраты. Это исключает необходимость предварительного встряхивания ингалятора перед употреблением и удерживание его вверх дном при выполнении ингаляции. Однако больной после ингаляции может ощущать во рту привкус алкоголя и лимона.
Бесфреоновые ДАИ обладают целым рядом достоинств. В частности размер частиц беклометазона. уменьшился с 3,5 до 1,1 мкм, а легочная депозиция увеличилась с 4 до 56% соответственно. Это позволило снизить дозы беклометазона при использовании ДАИ-ГФУ у больных БА в 2,6 – 3,2 раза.
В настоящее время в России, как и во всем мире, успешно используются бесфреоновая форма бронхолитиков – Беротек Н и Беродуал Н.
Таким образом, использование бесфреоновых ДАИ улучшает воспроизводимость ингаляционной дозы, ее доставку, упрощает технику ингаляций.
Подраздел 2.1.3 Спейсеры
Спейсер представляет собой объемную камеру (аэрозольный резервуар), которая соединяет ДАИ с дыхательными путями больного. В спейсер частицы лекарственного препарата попадают из ингалятора и находятся внутри камеры во взвешенном состоянии около 20 с. В течение этого времени больной может вдохнуть лекарство за один или несколько раз, не беспокоясь о координации вдоха с нажатием на клапан ингалятора.
Крупные частицы аэрозоля при нахождении в спейсере оседают на его стенках , что увеличивает объем респирабельной фракции до 20%, а депозицию препарата а легких в 2-4 раза с соответствующим усилением терапевтического эффекта. Одновременно значительно уменьшается осаждение препарата в ротоглотке.
Таким образом, спейсеры позволяют компенсировать ряд недостатков, присущих ДАИ. В частности, за счёт уменьшения орофарингеальной депозиции препарата снижаются соответствующие побочные эффекты (кашель, кандидоз полости рта и др.) ряда ингалируемых лекарственных препаратов, прежде всего, глюкокортикоидов и бета-два-агонистов. Кроме того, использование спейсеров снижает риск « эффекта холодного фреона», приводящего к преждевременному прекращению вдоха.
Наконец, спейсеры значительно упрощают технику ингаляций, что позволяет использовать ДАИ практически у всех пациентов, включая детей, стариков и лиц с неудовлетворительной техникой выполнения ингаляционных процедур. У детей до 3 лет используют спейсеры, оборудованные лицевыми масками.
Важной характеристикой спейсеров является их объём. Спейсеры большого объёма предназначены для использования в период приступов, а малого - для ежедневного применения.
Серьёзным фактором, влияющим на выход аэрозоля из спейсера, является его наэлектризованность. Электростатический заряд усиливает осаждение частиц аэрозолЯ на внутренней поверхности спейсера. Для уменьшения этого феномена новый или вымытый спейсер обрабатывают 12-15 дозами аэрозоля из ДАИ, в результате чего образуется тонкий антистатический слой.
Правила пользования Спейсером
снять крышечку с ингалятора и встряхнуть его, затем вставить ингалятор в специальное отверстие прибора.
- обхватить мундштук Спейсера губами.
- нажать на баллончик для заполнения Спейсера аэрозолем.
- начать медленный и глубокий вдох.
- задержать дыхание на 10 с, а затем выдохнуть в мундштук.
- не нажимая на баллончик сделать ещё один вдох из спейсера. У детей допускается обычное спокойное дыхание
- вынуть мундштук изо рта
- подождать 30 с перед ингаляцией следующей дозы
Спейсеры рекомендуется мыть 1 раз в неделю, после чего высушить на воздухе. Вытирать их не рекомендуется. Менять следует через каждые 6-12 месяцев.
Основным недостатком спейсеров является их относительная громоздкость, что затрудняет их использование больными вне дома. Не следует забывать, что применения спейсера повышает стоимость лечения.
В последние годы за счёт усовершенствования формы созданы небольшие по объему и размеру спейсеры. Так, спейсер Jet имеет диаметр около 10 см и представляет собой герметическую ёмкость с аэрозолем. При ингаляции внутри камеры поток направляется по спирали. При этом крупные частицы оседают на стенках камеры, тогда как частицы небольших размеров проникают в нижние дыхательных путей. По эффективности спейсер Jet не уступает спейсеру большого объёма и используется для ингаляции беклометазона дипропионата. Ещё одним несомненным преимуществом беклоджета является то, что каждая ингаляционная доза содержит 250 мкг препарата против 50 мкг в обычном ДАИ. Простейший расчёт показывает, что это позволяет в 5 раз сократить количество разовых ингаляционных доз, за счёт чего существенно повысить комплаенс.
Раздел 2.2. Дозирующие порошковые ингаляторы
(ДПИ)
Первый ДПИ появился в 1971 году.
В ДПИ лекарственное вещество используется в виде мелкодисперсного порошка, помещенного в блистеры из двойной фольги, которые симметрично расположены на диске. Для эффективного использования ДПИ больной должен осуществлять вдох через ингалятор с максимальным усилием. Выдыхать в ДПИ нельзя, чтобы не «выдуть» дозу из ингалятора Достоинствами ДПИ являются.
- портативность;
- удобство и относительная простота использования;
- отсутствие пропеллентов;
- отсутствие необходимости в синхронизации вдоха с нажатием на клапан ингалятора;
- возможность использования у детей, начиная с 5-летнего возраста 18
- необходимость достаточно мощного воздушного потока на вдохе, что затрудняет их использование при приступах удушья и у детей до 5 лет;
Доказано, что эффективность ДПИ превосходит ДАИ. Это подтверждено сопоставлением уровней оседания препаратов в ротоглотке с величинами их лёгочной депозиции препарата в лёгких достигает 40%.
Правила пользования Дискхалером (в качестве примера ДПИ)
- снять крышку мундштука и осторожно, прижав усики, вынуть весь внутренний механизм из корпуса ингалятора.
- положить диск из фольги ротадисками внутрь на поворотный механизм в сборе вставить в корпус ингалятора
- при этом поворотный механизм перемещается на определённый угол, в результате чего ротадиски поочередно оказываются непосредственно под иглой
- держа Дискхалер горизонтально, поднять иглу и проткнуть ею ротадиск затем вернуть иглу в исходное положение
- продолжая держать Дискхалер горизонтально, плавно выдохнуть и взять мундштук в рот, обхватив его губами. Через рот сделать глубокий и быстрый вдох. При этом необходимо проследить, чтобы оставались открытыми отверстия для поступления воздуха, находящиеся с боков на мундштуке. Вдохнуть ртом как можно быстрее и глубже.
- достать мундштук Дискхалера изо рта и задержать дыхание на 10 с
Однако, у ДПИ есть свои недостатки:
- необходимость достаточно мощного воздушного потока на вдохе, что затрудняет их использование при приступах удушья и у детей до 5 лет
- низкая воспроизводимость размера частиц;
- пагубное влияние влажности на работу и хранение ДПИ;
- невозможность использовать спейсер;
- плохая переносимость вдыхания порошкообразных форм некоторыми больными, у которых при этом возникает кашель и/или бронхоспазм.
Раздел 2.3. Небулайзеры
Термин происходит от латинского "nebula", что означает туман или облачко. Применяются в медицинской практике почти 150 лет.
Основными элементами любой небулизационной системы являются:
- емкость / канистра для растворов лекарственных препаратов,
- генератор аэрозоля, обычно компрессор;
- элементы для доставки аэрозоля в верхние дыхательные пути (трубки, мундштук/ загубник, маски)
Аэрозоль в верхние дыхательные пути доставляется непосредственно через загубник/ мундштук или лицевую маску. Оба варианта считаются, достаточно эффективными. Однако использование маски приблизительно вдвое уменьшает доставку аэрозоля в легкие. Затрудненное носовое дыхание вызывает дополнительное снижение легочной депозиции препарата.
Рекомендуют более широкое использование загубников, а лицевые маски чаще используют у детей до 3-х лет и при неотложной терапии. При использовании маски необходимо следить за тем, чтобы она плотно прилегала к лицу больного. Это позволяет избежать попадания ингалируемого раствора в глаза.
Достоинства небулайеров:
- способность генерировать аэрозольные частицы респирабельного размера (1-5 мкм)
- возможность доставки большой дозы препарата в течение короткого периода времени (обычно за 5 - 10 минут);
- низкая орофарингеальная депозиция препаратов;
- простая техника ингаляции, которая осуществляется в режиме «спокойное дыхание», поскольку отсутствует необходимость координации вдоха с поступлением аэрозоля и нет потребности в форсированном вдохе;
- возможность включения в контур небулайзера подачи кислорода и проведения ИВЛ;
- возможность использования системы при наиболее тяжелых состояниях (астматический статус), у стариков и детей, при двигательных расстройствах и нарушениях сознания;
- при небулизации не нужен пропеллент.
Показания к применению небулайзеров:
- Наиболее частыми показаниями к использованию небулайзеров являются БА, ХОБ и ХОБЛ. Особенно это касается обострения БА с тяжелыми приступами удушья, а также стероидозависимая форма БА. При ХОБ и ХОБЛ небулайзеры используются во время обострения. При бронхиальной обструкции отмечается увеличение осаждения препарата в ротоглотке при одновременном снижении легочной депозиции.
- До сих пор использование небулайзеров считается единственным ингаляционным методом доставки антибиотиков в дыхательные пути. При этом следует учитывать, что растворы антибиотиков имеют очень высокую вязкость, что требует использования небулайзеров, активируемых вдохом с мощными компрессорами.
- Для доставки в дыхательные пути тех лекарственных средств (антибиотики, муколитики, препараты сурфактанта и др.), для которыхпока отсутствуют ДАИ и ДПИ.
- Увеличение доставки препарата в альвеолы, например, препаратов сурфактанта при синдроме острого повреждения лёгких.
- Ингаляционная терапия у больных любого возраста, испытывающих затруднения при использовании ДАИ и ДПИ.
- Недостаточная эффективность терапии, проводимой с помощью ДАИ или ДПИ
- Для быстрой доставки в лёгкие больших доз лекарственного препарата
- Невозможность введения лекарств иным способом, кроме как через небулайзер
- Состояние пациента, препятствующие правильному использованию ДАИ и ДПИ.
Как показывает клиническая практика, весьма важным и значимым при выборе ингаляционной техники. Так, известно, что ингаляционная терапия с помощью ДАИ и ДПИ практически неэффективна у тяжелых больных. Пожилой возраст больного часто препятствует правильному использованию всех видов ингаляционной техники, кроме небулайзеров. Небулайзер является единственно возможным средством доставки аэрозольных препаратов и у детей до 3 лет. Небулайзерами также следует пользоваться при неспособности больного задержать дыхание более 4 с; при двигательных расстройствах и нарушении сознания.
Общий подход к небулайзерной терапии
У больных БА во время приступа инспираторный поток снижается настолько, что практически исключает возможность поступления адекватной дозы из ДАИ. В этих случаях эффективна небулайзерная терапия. Лечение проводят обычно тем же препаратом, которым больной пользовался до приступа - например, сальбумолом. Начальная доза сальбутамола, подающаяся через небулайзер, составляет 2,5 мг, тогда как из ДАИ больной получает всего 0,1 мг. Поэтому в настоящее время всё чаще для лечения обострений БА используют частое, повторное введение бета-два-агонистов через Небулайзер. Такие частые (каждые 20 минут) ингаляции ведут к плавному повышению ОФВ1 и, соответственно, к улучшению ФВД, а также клинической картины.
В настоящее время в России особой популярностью пользуется небулайзер «Вояж» итальянского производства. Это удобный и надежный в эксплуатации, относительно недорогой аэрозольный ингалятор. Им оснащены многое лечебные учреждения пульмонологического профиля Всё больше больных БА, ХОБ и ХОБЛ эффективно используют данный прибор и в домашних условиях.
Правила пользования небулайзером
- Во время сеанса небулайзер должен находиться в вертикальном пол, положении
- В качестве растворителя используется стерильный физиологический раствор, а для заправки раствора - стерильные шприцы и иглы
- Во время ингаляции больной должен располагаться в сидя, не разговаривать.
- Во время ингаляции следует дышать глубоко, медленно, через рот (особенно важно при использовании маски), стараться задерживать дыхание на 1-2 сек перед каждым выдохом. Тяжелым больным рекомендуют дышать спокойно.
- Продолжать ингаляцию до тех пор, пока в камере небулайзера остается жидкость (обычно 5-10 мин); в конце ингаляции следует поколачивать небулайзер для более полного использования лекарственного препарата.
- После ингаляции стероидных препаратов и антибиотиков больному необходимо тщательно прополоскать рот.
- После ингаляции следует промыть небулайзер чистой, желательно стерильной, водой, высушить, используя салфетки и струю воздуха (можно из фена). Регулярное промывание небулайзера снижает кристаллизацию препаратов и бактериальное загрязнение прибора.
Недостатки, присущие большинству небулайзеров:
- Лекарственный препарат при проведении небулизации не удается использовать полностью, так как часть его остается в так называемом «мертвом» пространстве небулайзера, даже если его камера практически полностью осушена. Остаточный объем зависит от конструкции небулайзера и обычно находится в пределах 1 мл. С учетом этой величины объем наполнения небулайзеров должен быть не менее 2 мл. В небулайзерах с остаточным объемом более 1 мл, исходный объем должен быть около 4 мл, что значительно повышает расход препарата. Остаточный объем может быть уменьшен путем легкого поколачивания по камере небулайзера в конце процедуры, при этом происходит возвращение крупных капель раствора со стенок камеры в рабочую зону, где он вновь подвергается небулизации. В целом, чем больше исходный объем раствора, тем большая доля препарата ингалируется. Однако при этом время небулизация
также увеличивается. Кроме того, следует учитывать, что большинство лекарственных препаратов для небулизации расфасовано по 2 и 2,5 мо. Поэтому повышение объёма наполнения может потребовать дополнительных расходных материалов, что увеличит стоимость терапии.
- Важной в практическом отношении проблемой «старение» небулайзера. Это касается, прежде всего, струйных небулайзеров. При этом снижается скорость воздушной струи и повышается диаметр частиц аэрозоля. Мойка небулайзера также может ускорять процесс «старения», а при редкой чистке камеры выходное отверстие может засоряться кристаллами препаратов, приводя к снижению выхода аэрозоля.
- При отсутствии обработки небулайзера качественные и количественные характеристики аэрозоля ухудшаются, в среднем, после 40 ингаляций. Источник : www.it-medical.ru
На высоких этажах в целях безопасности рекомендуется устанавливать металлопластиковые окна. Они гораздо надежнее чем обычные пластиковые окна и способны защитить от сильных порывов ветра или же к примеру птиц, которые на высоте могут врезаться в здание.
Приборы и аппараты
