А.И.Синопальников1,доктор медицинских наук, профессор А.В.Воробьев, ГИУВ МО РФ, Москва
5 июля 2003 года экспертами ВОЗ было объявлено о прекращении распространения тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС, SARS) в Тайване, остававшемся последним в списке регионов с продолжающейся передачей вируса. Пандемия ТОРС была взята под контроль ценой исключительных по строгости противоэпидемических мер в условиях недостаточного знания о природе заболевания, отсутствия вакцины и эффективных схем этиотропной терапии. Что же изменилось в наших представлениях об этом заболевании сегодня, спустя 10 месяцев после официального объявления ВОЗ об угрозе распространения неизвестной формы «атипичной пневмонии»?
Краткое изложение истории развития пандемии
Первые случаи заболевания
Первые упоминания о неизвестной форме атипичной пневмонии, устойчивой к проводимой терапии, датируются 16 ноября 2002 года. Официально местом зарождения пандемии считается провинция Гуандун (Guangdong) - юг континентальной части КНР (рис. 1). По понятным причинам указать точное место развития первого случая этого заболевания не представляется и, видимо, не представится возможным, однако с высокой вероятностью местом начала распространения эпидемии ТОРС можно назвать дельту реки Чжуцзян. Проведенные экспертами ВОЗ и представителями здравоохранения КНР ретроспективные исследования установили, что первые 7 случаев ТОРС произошли в различных населенных пунктах провинции Гуандун и достоверной связи между этими случаями установлено не было. Шесть из 7 упомянутых случаев оказались начальными звеньями 2 – 3-х уровневых цепочек заболевания (к 30 ноября 2002 года было зарегистрировано 34 случая заболевания).
Распространение заболевания на территории КНР
В отчете комиссии медицинских экспертов во главе с вице-министром здравоохранения КНР, посвященном ситуации вокруг нового инфекционного заболевания приводятся первые официальные статистические данные – с 16 ноября 2002 г. по 9 февраля 2003 г. было зарегистрировано 305 случаев заболевания, из них 5 с летальным исходом (10-летний мальчик, 36-летняя женщина и трое мужчин в возрасте от 45 до 56 лет)2, причем около 30% заболевших составлял персонал клиник, в которых находились на лечении больные новым инфекционным заболеванием. 14 февраля 2003 года в ответ на официальный запрос ВОЗ Министерство здравоохранения Китая сообщает о новом респираторном заболевании как о соответствующем по клиническим признакам «атипичной пневмонии»; также сообщается о контроле над его распространением.
Начало распространения ТОРС за пределы КНР
21 февраля в отеле «Метрополь» в Гонконге останавливается доктор, прибывший из Гуанчжоу (Guangzhou), где он занимался лечением больных неизвестной формой «атипичной пневмонии». Именно контакт с ним позднее свяжут с развитием заболевания у 16 человек, ставших источниками заболевания на территориях Канады, Гонконга, Сингапура и Вьетнама3. Заболевание продолжает стремительно распространяться среди пациентов и медицинского персонала лечебных учреждений. 12 марта 2003 года ВОЗ объявляет об опасности неизвестной формы «атипичной пневмонии», а 15 марта 2003 года опубликовано первое предупреждение для планирующих поездки в Канаду, Китай, Индонезию, Филиппины, Сингапур, Таиланд и Вьетнам – области, из которых поступают сообщения о случаях нового заболевания. В сообщении ВОЗ от 15 марта 2003 года заболевание впервые официально названо «тяжелым острым респираторным синдромом» («severe acute respiratory syndrome» – SARS); с целью обеспечения эпидемиологического контроля вводятся понятия случая, подозрительного на ТОРС и случая вероятного ТОРС. К сожалению, при отсутствии достоверных данных об эпидемиологии заболевания, несмотря на попытки максимально изолировать больных ТОРС, эпидемия продолжает распространяться.
21 марта 2003 года эксперты Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) США публикуют предварительное описание ТОРС4.
Идентификация возбудителя ТОРС
В начале марта 2003 года исследователи из Гонконга и Германии объявляют об обнаружении в респираторном секрете, полученном от больных ТОРС микроорганизма, идентифицированного как метапневмовирус (hMPV, человеческий метапневмовирус)5. Вирус обнаруживался во многих, но не во всех случаях. Примерно в то же время исследователи из Китая сообщают о выделении из ткани легких умерших больных ТОРС Chlamydia pneumoniae. Данное открытие, однако, не подтверждается другими лабораториями.
24 марта 2003 года исследователи из Гонконга объявляют о выделении от больных ТОРС вируса из семейства Coronaviridae6. Аналогичные данные получены лабораториями Соединенных Штатов и Германии. 12 апреля 2003 года Центром генных исследований Майкла Смита (The Michel Smith Genome Sciences Centre) сообщается о завершении секвенирования РНК вируса. 16 апреля 2003 года ВОЗ подтверждает роль новой разновидности коронавируса как возбудителя ТОРС.
Дальнейшее распространение ТОРС и взятие эпидемии под контроль
Несмотря на строжайшую изоляцию больных ТОРС и тщательное исследование контактов заболевших эпидемия продолжает стремительно распространяться: в конце марта - начале апреля количество ежедневно регистрируемых случаев вероятного ТОРС составляет около 200; случаи заболевания зафиксированы на территории 15 стран Европы, Азии, Северной Америки и Австралии. Общее количество случаев вероятного ТОРС к концу марта 2003 года составляет более 1600. Наибольший рост количества заболевших происходит в апреле 2003 года – более 4000 новых случаев, заболевание регистрируются на территории 29 стран: список пополняется государствами Африки и Южной Америки.
В середине апреля 2003 года сообщается о создании нескольких вариантов ПЦР для выявления РНК вируса; также продолжается разработка тестов для серологической диагностики заболевания. Впрочем, ощутимой пользы от использования появившихся средств лабораторной диагностики, вопреки ожиданиям, не получено: характерные для ТОРС низкие концентрации вируса и антител к нему в начале заболевания в значительном числе случаев не обнаруживаются. Поиск эффективного средства этиотропной терапии, в том числе среди препаратов, проходящих различные стадии клинических испытаний, также результатов не приносит. Единственным средством борьбы с распространением пандемии является ужесточение противоэпидемических мероприятий. В этой области государствами мира предпринимаются воистину впечатляющие меры. Так, 19 апреля 2003 года Вьетнам закрывает границу с Китаем на всем ее более чем 1000-километровом протяжении. В Китае принимается постановление, позволяющее подвергать нарушивших карантин суровому наказанию, вплоть до смертной казни. Пассажирам авиалайнеров, совершающих международные перелеты, предлагается заполнять анкеты о состоянии здоровья, в аэропортах вводится строгий контроль состояния здоровья пассажиров. Экстраординарные меры оказываются эффективными, и в мае 2003 года рост заболеваемости ТОРС составляет около 60% от этого показателя в апреле 2003 года, а в июне – 3% от апрельских значений. Список регионов с продолжающимся распространением вируса начинает сокращаться и 5 июля 2003 года из Тайваня, остающегося последним в списке «пораженных регионов», сообщается об отсутствии новых случаев вероятного ТОРС на протяжении двойного максимального инкубационного периода заболевания (т.е. 20 дней) - пандемию удается обуздать.
Этиология ТОРС
Как уже говори лось выше, 16 апреля 2003 года ВОЗ было объявлено о подтверждении роли ТОРС-ассоциированного коронавируса (ТОРС-АКВ) как возбудителя нового заболевания. Что же представляет собой ТОРС-АКВ?
Коронавирусы (подкласс Nidovirales, семейство Coronaviridae, род Coronavirus) – семейство, объединяющее РНК-содержащие оболочечные вирусы. Название семейства определило наличие у большей части коронавирусов заметных при электронной микроскопии особых выростов внешней липидосодержащей оболочки, напоминающих корону (лат. corona). На основании степени сходства геномов коронавирусы подразделяют на 3 группы. Коронавирусы первой (возбудители перитонита собак, кошек, инфекционного гастроэнтерита свиней, человеческий коронавирус 229E и др.) и второй групп (возбудители гепатита кошек, собак, человеческий коронавирус OC43 и др.) вызывают заболевания у млекопитающих. Коронавирусы третьей группы вызывают заболевания у птиц. У человека до появления ТОРС-АКВ вирусы этого семейства (человеческие коронавирусы 229E, OC43) считались возбудителями нетяжелых респираторных вирусных заболеваний.
Геном ТОРС-АКВ имеет ряд существенные отличия от геномов всех изученных прежде коронавирусов, в том числе человеческих коронавирусов; наиболее близкими по составу являются геномы кошачьего и бычьего коронавирусов, а также человеческого коронавируса OC43 и коронавируса свиней. Уникальность генома ТОРС-АКВ, возможно, приведет к выделению этого вируса в отдельную, четвертую группу коронавирусов7 Анализ структуры ТОРС-АКВ позволяет сказать, что этот вирус не является мутантной или рекомбинантной разновидностью известных прежде коронавирусов.
Эпидемиология ТОРС
Источник заболевания и пути передачи инфекции
Источником ТОРС-АКВ является больной ТОРС. Наибольшая опасность заражения связана с контактом с респираторными секретами больного, в меньших концентрациях вирус обнаруживается в фекалиях, моче, слюне и слезной жидкости больного.
Вероятность инфицирования возрастает при контакте с тяжело больными пациентами, как правило, на протяжении второй недели заболевания. Напротив, в течение первых 5 суток после появления симптомов вероятность передачи инфекции минимальна.
Согласно имеющимся данным период наибольшей контагиозности ТОРС наступает примерно через 10 дней после появления симптомов заболевания.
Итак, основной способ распространения ТОРС-АКВ связан с контактом с респираторными секретами больного ТОРС.
Передача ТОРС-АКВ посредством фекально-орального механизма, в соответствии с имеющимися данными, не играет ключевой роли в распространении ТОРС. Непосредственный контакт с фекалиями, биологическими жидкостями с находящимся в них вирусом теоретически способен привести к инфицированию.
Факторы риска развития ТОРС
Факторами риска развития ТОРС считаются:
работа в медицинском учреждении;
близкий и(или) продолжительный контакт с больным ТОРС, с его респираторными секретами, фекалиями или биологическими жидкостями;
пожилой возраст;
мужской пол;
наличие сопутствующих заболеваний.
*Роль животных в распространении ТОРС *
Вопрос о роли животных в распространении ТОРС, равно как и о происхождении первого случая заболевания, по-прежнему, остается открытым. В конце мая 2003 года исследователями из Гонконга в ходе работы по поиску источника возбудителя ТОРС у ряда животных был выявлен вирус, чрезвычайно напоминающий ТОРС-АКВ. Коронавирус был выявлен у шести из семи гималайских циветт (Paguma larvata) и енотовидной собаки (Nyctereutes procyonoides). Еще у одного животного - китайского хорькового барсука (Melogale moschata) - были выявлены антитела к ТОРС-АКВ. РНК найденного вируса была очень похожа, но не идентична РНК ТОРС-АКВ, отличаясь наличием дополнительных 29 нуклеотидов. Сыворотка, взятая у животных, подавляла рост культуры ТОРС-АКВ; сыворотка, полученная от человека, в свою очередь подавляла рост культуры вируса, полученного от животных.
Изучение распространенности ТОРС-АКВ среди животных продолжается; за последние месяцы положительный результат ПЦР и(или) серологических реакций был получен при обследовании еще ряда животных: яванские макаки (Macaca fascicularis), фруктовые летучие мыши, змеи и дикие свиньи.
У 8 из 20 (40%) обследованных торговцев животными, а также у 3 из 15 (20%) мясников и у 1 из 20 (5%) торговцев овощами были найдены антитела к ТОРС-АКВ. При этом ни у одного из обследованных в течение предшествующих 6 месяцев симптомов ТОРС не отмечалось10, 11. Учитывая то, что ТОРС-АКВ не наблюдался ранее ни среди животных, ни в человеческой популяции, можно было бы предположить, что, напротив, в среду животных вирус попал от человека. Однако существующие представления о механизмах преодоления микроорганизмами межвидового барьера противоречат этой гипотезе; в подобных случаях, как правило, количество нуклеотидных последовательностей генома не увеличивается.
Таким образом, на настоящий момент основной гипотезой возникновения заболевания по-прежнему остается гипотеза о контакте человека с животным, носителем ТОРС-АКВ.
Устойчивость вируса в окружающей среде
Имеющиеся данные по данному вопросу нельзя назвать полными, однако промежуточные результаты исследований свидетельствуют о выдающейся среди известных коронавирусов устойчивости ТОРС-АКВ к действию факторов окружающей среды.
Известно, что при комнатной температуре вирус способен сохранять жизнеспособность на пластиковых поверхностях до 72 часов, в фекалиях – более 2 суток, а при повышении pH последних (например, при диарее) - до 4 суток. Моча больного ТОРС может содержать живой вирус на протяжении, по крайней мере, 24 часов. Таким образом, максимальный срок, на протяжении которого вирус, находящийся вне организма больного, способен вызывать заболевание составляет, по крайней мере, 96 часов.
Вирус чувствителен к ультрафиолетовому излучению, а также к действию высоких температур: при температуре 56°С инактивация вируса происходит через 15 минут. Вирус чувствителен также к таким распространенным дезинфектантам, как 10% раствор гипохлорита натрия, формальдегид, 75% раствор этилового спирта, 2% раствор фенола и др., погибая через 5 минут после начала воздействия перечисленными растворами.
Клиническая картина и диагностика
Клинические проявления ТОРС неспецифичны, а метода исследования, позволяющего на ранней стадии установить диагноз, на настоящий момент не существует.
Начальные клинические проявления
Возраст большинства больных варьировал от 25 до 70 лет. Несколько случаев, подозрительных на ТОРС, были зарегистрированы у детей возрасте до 15 лет.
Инкубационный период болезни длится от 2-7 до 10 дней (в отдельных случаях до 16 суток и более).
Наиболее распространенным симптомом ТОРС является лихорадка выше 38 °С. Частота развития лихорадки у больных ТОРС составляет от 94 до 100%12,13. На ранних стадиях заболевания или в случае наличия у пациента сопутствующих заболеваний, обусловливающих гипореактивность иммунной системы, лихорадка может отсутствовать. Лихорадка может сопровождаться ознобом, головной болью, слабостью и оглушенностью.
Реже наблюдаются такие симптомы, как боль в горле, кашель, насморк, тошнота и рвота.
Диарея являлась одним из ведущих симптомов ТОРС во время вспышки заболевания в жилом комплексе «Амои Гарденс» (Гонконг), однако в остальных случаях данный симптом встречался достаточно редко.
Вопрос о бессимптомном течении заболевания изучен недостаточно; какие-либо выводы о возможности и распространенности бессимптомного течения ТОРС могут быть сделаны только после выполнения масштабных исследований иммунного статуса населения областей, затронутых пандемией.
Гематологические/биохимические проявления
По имеющимся данным, лимфопения и тромбоцитопения встречается в 98% случаев заболевания. Эти изменения нарастают по вторую неделю заболевания и постепенно разрешаются, начиная с третьей недели заболевания14. У ряда пациентов (до 30%) лимфопения сохраняется вплоть до пятой недели от начала ТОРС. У большинства обследованных наблюдалось снижение CD4+- и CD8+-лимфоцитов, а значительное падение содержания этих клеток в крови рассматривается как предиктор неблагоприятного прогноза заболевания. В первую неделю ТОРС у 64% обследованных наблюдается транзиторная лейкопения; у 61% на второй и третей неделе заболевания, напротив, отмечается лейкоцитоз. Нейтрофилия (> 7,5 х 109/л) имела место у 82% больных, что, возможно, отражает широкое использование кортикостероидов.
Тромбоцитопения в большинстве случаев незначительно выражена и не требует вливания тромбоцитарной массы.
Биохимические проявления ТОРС включают в себя повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аминотрансфераз и креатинфосфокиназы15,16. Рядом экспертов повышение активности ЛДГ в сыворотке крови связывается с высокой вероятностью неблагоприятного исхода заболевания17.
Изменение сывороточных концентраций электролитов не является специфичным для ТОРС и нередко связывается с влиянием проводимой терапии на экскреторную функцию почек18.
Рентгенологические проявления
Наличие изменений на рентгенограмме органов грудной клетки на момент остролихорадочного дебюта является типичным для ТОРС и отмечается в 70-80% случаев19. Начальными рентгенологическими признаками ТОРС является появление небольших негомогенных затемнений, одно- или двусторонних. Спустя 1-2 дня инфильтрация легочной ткани может приобрести генерализованный (очагово-сливной) характер. Для ТОРС не характерно развитие плеврального выпота, деструкции легочной ткани и внутригрудной лимфаденопатии. Выраженные рентгенологические изменения могут не соответствовать «сдержанной» клинической и(или) стето-акустической симптоматике.
В ряде случаев рентгенологические изменения в легких на момент появления лихорадки могут отсутствовать; зарегистрированы и случаи ТОРС без рентгенологических признаков легочной инфильтрации на протяжении всего заболевания20.
При компьютерной томографии визуализируются характерные для ТОРС субплевральные фокусы уплотнения по типу «матового стекла». Изменения преимущественно локализуются в нижних отделах легких, в особенности на ранних стадиях заболевания. На более поздних стадиях заболевания объем пораженной легочной паренхимы увеличиваются. Изменения при ТОРС могут быть неотличимы от скиалогической картины, наблюдающейся при облитерирующем бронхиолите с организующейся пневмонией или интерстициальной пневмонии.
Специалистами из госпиталя Принца Уэльского (Гонконг, Китай) предложен следующий алгоритм рентгенологического обследования при ТОРС21:
При наличии симптомов ТОРС и рентгенологических признаков инфильтративного процесса в легких пациенту показана рентгенография органов грудной клетки в динамике.
При наличии симптомов ТОРС и отсутствии признаков рентгенологических инфильтрации легочной паренхимы пациенту показано выполнение компьютерной томографии органов грудной клетки для подтверждения диагноза заболевания. В дальнейшем рекомендуется выполнение рентгенографии органов грудной клетки в динамике.
Течение заболевания
Согласно результатам наиболее репрезентативного исследования, включавшего анализ 1425 случаев ТОРС в Гонконге, средняя продолжительность инкубационного периода заболевания составляет 6,4 суток (в 95% случаев 5,3-7,8 сут)22.
Течения ТОРС варьирует от минимально выраженного до крайне тяжелого и нередко фатального. В течение заболевания можно условно выделить 3 фазы.
Первая фаза заболевания (период продрома) продолжается 3-7 сут и характеризуется лихорадкой, мышечными болями, зачастую ознобом, непродуктивным кашлем, головной болью и оглушенностью. Респираторные симптомы в начале болезни выражены слабо. Как правило, на 2-7-е сутки появляется непродуктивный кашель. На фоне проведения стандартной терапии, рекомендуемой экспертами ВОЗ, у части пациентов к концу первой недели все симптомы заболевания разрешаются полностью.
Вторая фаза заболевания (спустя 3-7 дней от начала болезни) характеризуется нарастанием выраженности респираторных симптомов: усиливается кашель, появляются затрудненное дыхание и одышка, отмечается снижение парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO2). В 80% случаев появляются или прогрессируют рентгенологические изменения в легких. В ряде случаев у больных появлялась диарея. На 10-15 сутки после появления симптомов наблюдается сероконверсия.
В 10-20% случаев возникает необходимость проведения интенсивной терапии. У половины таких пациентов развивается тяжелая острая дыхательная недостаточность, требующая ИВЛ.
Третья фаза начинается после 7-8-х суток болезни и в 85% случаев характеризуется новым пиком лихорадки. У 80% пациентов отмечается ухудшение рентгенологической картины, у 45% - прогрессирование респираторных симптомов.
Для ТОРС не характерны кожные сыпи, в частности пурпура, а также периферическая лимфаденопатия.
Летальность при ТОРС
Согласно расчетам экспертов ВОЗ, летальность при ТОРС составила в среднем около 15% (в различных возрастных группах от 0 до 50%)23.
В нескольких исследованиях была предпринята попытка установления факторов риска неблагоприятного течения заболевания с выделением таких как пожилой возраст, наличие сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, хронический гепатит В), выраженная нейтрофилия, лимфопения, высокая активность в сыворотке крови ЛДГ, аминотрасфераз, позднее начало терапии рибаварином и глюкокортикоидами.
Терапия
