Алексеев Б.Я., Калпинский А.С. Рак почки (РП) – одно из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний. Около 210 тыс. новых случаев РП диагностируется в мире ежегодно, что в структуре онкологической заболеваемости составляет примерно 2% [1].
В 2007 году в России выявлено 16770 больных со злокачественными новообразованиями почки, что составило 4,13% у мужчин и 2,87% у женщин среди всех злокачественных новообразований. По темпам прироста онкологической заболеваемости в России РП устойчиво занимает третье место после рака предстательной и щитовидной железы (35,83 %). Ежегодно в России от РП умирает более 8 тыс. человек. Стандартизованный показатель заболеваемости населения России злокачественными опухолями почки – 8,09 на 100 тыс. населения [2].
(опубликовано 30.11.2009)
Рост заболеваемости РП частично обусловлен как улучшением диагностики на основе современных инструментальных исследований, таких как трансабдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография (КТ), магнитно–резонансная томография (МРТ), так и ростом истинной заболеваемости РП. В настоящее время в 25–40% случаев заболевание выявляют случайно при профилактическом обследовании.
РП относится к агрессивным и непредсказуемым в своем течении злокачественным опухолям. При первичном обращении у 25–30% больных имеются отдаленные метастазы, а после хирургического лечения больных с локализованной и местнораспространенной стадиями заболевания вероятность возникновения рецидива и метастазов составляет 20–30% [1,3]. Наиболее часто метастатические очаги обнаруживают в легких (55%), лимфатических узлах (34%), костях (32%), печени (32%), надпочечниках (19%), контралатеральной почке (11%) и головном мозге (5,7%) [4].
Показатели общей выживаемости больных диссеминированным РП также разочаровывают: медиана общей выживаемости не превышает 13 месяцев, 5–летняя выживаемость – не более 5%, поэтому проблема лечения данной группы больных крайне актуальна [1,3].
Хирургическое вмешательство – единственный эффективный метод лечения РП, позволяющий излечить большинство больных на ранних стадиях заболевания [5].
Злокачественные опухоли почки нечувствительны к химиотерапии и гормонотерапии, что обусловлено наличием гена множественной лекарственной устойчивости РП. Несмотря на наличие эстрогеновых рецепторов в почечно–клеточных опухолях, использование гормональных препаратов не приводило к улучшению результатов лечения. Общий ответ на гормональную и химиотерапию составляет менее 5% [5,6].
Лучевая терапия используется только у больных РП с нерезектабельными метастазами в головной мозг или костными метастазами, не отвечающими на другие консервативные методы лечения. Лучевая терапия костных метастазов позволяет значительно снизить болевой синдром и улучшить качество жизни больных [5].
На протяжении двух последних десятилетий неспецифическая иммунотерапия прочно занимала ведущие позиции в лечении метастатического РП. В настоящее время накоплен достаточный опыт применения препаратов интерферона–2 и интерлейкина–2, как в монорежиме или в сочетании друг с другом, так и в комбинации с различными химио– и гормонопрепаратами. Суммарный ответ на иммунотерапию колеблется от 10 до 20%, при этом эффект лечения нестойкий, ремиссии непродолжительные, а частота побочных реакций остается высокой. По данным ряда исследователей, иммунотерапия цитокинами эффективна не более чем у 20% больных [6,7].
Во многих клинических исследованиях убедительно доказано влияние целого ряда прогностических параметров на результаты лечения цитокинами и выживаемость больных РП. В 1999 г. R. Motzer и соавт. на основании многофакторного анализа выделили 5 независимых параметров, коррелирующих с выживаемостью 670 больных диссеминированным РП, наблюдавшихся в Memorial Sloan–Kettering Cancer Center (MSKCC) с 1975 по 1996 г. Неблагоприятными прогностическими факторами являлись: соматический статус по шкале Карнофского < 80%, повышение более чем в 1,5 раза выше нормы уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), высокая концентрация скорректированного кальция в сыворотке крови (>10 мг/дл), уровень гемоглобина < 13 г/дл и отсутствие в анамнезе нефрэктомии. Эти факторы риска использовали для распределения пациентов в три прогностические группы: группа благоприятного прогноза (ни одного из вышеперечисленных неблагоприятных факторов), группу с умеренным прогнозом (1или 2 фактора), группа плохого прогноза (3 и более факторов риска). При анализе выживаемости в каждой прогностической группе медиана выживаемости для больных с благоприятным, умеренным и плохим прогнозом, получавших иммунотерапию, составляла 26, 12 и 6 месяцев соответственно [8].
В 2002 году этот же автор усовершенствовал данную прогностическую модель и продемонстрировал ее эффективность в отношении 463 больных распространенным РП в качестве первой линии системной терапии. Медиана выживаемости больных в группах плохого, умеренного и благоприятного прогноза составила 5, 14 и 30 месяцев соответственно [9].
Отсутствие эффективного и безопасного метода лечения диссеминированного РП послужило причиной дальнейшего поиска новых вариантов и подходов.
РП встречается в виде двух форм – наследственной и ненаследственной (спорадической). Возникновение спорадического РП в 65% связано с биаллельной инактивацией опухоль–супрессорного гена von Hippel–Lindau (VHL) посредством делеции, мутации или метилирования [10].
Гиперэкспрессия факторов роста и их рецепторов, возникающая в результате инактивации опухоль–супрессорного VHL гена, является важнейшим механизмом активации ангиогенеза в опухолевой ткани и представляет собой потенциальную терапевтическую цель при распространенном ПКР [10,11].
В условиях нормоксии –субъединица фактора, индуцированного гипоксией (HIF– – Hypoxia–Inducible Factor–) связывается с белком–продуктом гена VHL, который стимулирует разрушение HIF– по протеосомному пути. При мутации гена VHL HIF– аккумулируется и активизирует транскрипцию элементов, индуцированных гипоксией, и приводит к гиперэкспрессии сосудисто–эндотелиального фактора роста (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor), тромбоцитарного фактора роста (PDGF – Platelet–Derived Growth Factor) и трансформирующего фактора роста и (TGF– и –transforming growth factor), которые активируют расположенные вблизи опухолевой ткани клетки эндотелия для построения новой сосудистой сети. Рост сосудов приводит к увеличению поступления в опухолевую ткань кислорода и питательных веществ, что позволяет опухоли развиваться и дальше [10,11].
Прогресс в понимании молекулярной биологии привел к открытию новых препаратов для лечения метастатического РП, относящихся к группе ингибиторов ангиогенеза: сунитиниб (Сутент), сорафениб, темсиролимус, бевацизумаб и другие. Основным патогенетическим механизмом всех этих препаратов является антиангиогенный эффект, направленный на предотвращение неоангиогенеза опухоли [5].
В 2007 году для лечения метастатического РП в России зарегистрирован таргетный препарат Сутент (сунитиниб). Сунитиниб – таблетированный ингибитор тирозинкиназ, который воздействует на все известные виды рецепторов к PDGF и VEGF (VEGFRs, PDGFR–, PDGFR–, c–KIT и FLT–3), участвующих в процессе роста опухоли, патологическом ангиогенезе и метастазировании.
Сунитиниб продемонстрировал эффективность в двух последовательных многоцентровых исследованиях 2 фазы у пациентов с метастатическим РП, не получивших эффекта от терапии цитокинами (интерферон–2 и интерлейкин–2) (табл. 1). Дизайн обоих исследований 2–й фазы был идентичный: включали больных метастатическим РП, спрогрессировавших после первой линии цитокиновой иммунотерапии с наличием измеряемых очагов, соматический статус по шкале ECOG 0 или 1 (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group). Сунитиниб назначали циклами по 6 недель (50 мг перорально, 1 раз в сутки): 4 недели лечения с последующим 2–недельным перерывом до прогрессирования заболевания, развития выраженных побочных эффектов или прекращения участия в исследовании по желанию пациента [12,13].
В первое исследование II фазы было включено 63 больных преимущественно со светлоклеточным метастатическим РП (87%). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 8,7 месяцев, в то время как медиана общей выживаемости – 16,4 месяцев. У 25 из 63 пациентов (40%) зарегистрирован частичный ответ, у 17 больных (27%) зафиксирована стабилизация заболевания более 3 месяцев. Неблагоприятные явления 3 и 4 степени токсичности, связанные с лечением, чаще всего включали: нейтропению (13%), слабость (11%), диарею (3%), тошноту (3%) и стоматит (2%) [12].
Во второе исследование II фазы включили 106 больных со светлоклеточным метастатическим РП, перенесших предшествующую нефрэктомию. На основании прогностической модели MSKCC было включено 58, 39 и 4% больных с благоприятным, умеренным и плохим прогнозом соответственно. У 55 и 45% больных соматический статус по шкале ECOG соответствовал 0 и 1 соответственно. Частичный ответ зарегистрирован у 36 (34%) из 105 больных, и у 30 больных (29%) зафиксирована стабилизация заболевания более 3 месяцев. Токсические явления со степенью токсичности >3, связанные с лечением, включали нейтропению (16%), слабость (11%), кожные реакции на конечностях (7%), гипертензию (6%), стоматит (5%), диарею (3%) и в 2,4% случаев снижение фракции выброса левого желудочка [13].
По обновленным данным, во втором исследовании IIфазы безрецидивная выживаемость составила 8,8 месяцев и медиана общей выживаемости – 23,9 месяца. 38 больных живы при медиане наблюдения 30 месяцев. По данным независимого центрального пересмотра данных, частота объективных ответов составила 33% [14].
После получения этих обнадеживающих данных было инициировано международное многоцентровое рандомизированное исследование III фазы, сравнивающее сунитиниб с интерфероном– (ИНФ–) в качестве первой линии лечения у 750 больных метастатическим РП. Дизайн исследования включал наличие гистологически подтвержденного светлоклеточного РП, измеряемых очагов, соматический статус по шкале ECOG 0 или1, отсутствие предшествующей системной терапии. В исследование включали преимущественно больных с благоприятным и промежуточным прогнозом на основании прогностической модели MSKCC. Группы были сбалансированы по основным демографическим и прогностическим критериям. Пациентов рандомизировали 1:1, по 375 человек в каждую лечебную группу, режим дозирования сунитиниба 50 мг ежедневно в течение 4 недель, затем перерыв – 2 недели или ИНФ– подкожно 3 раза в неделю в дозе 3 млн. ЕД на первой неделе, 6 млн. ЕД на второй неделе и 9 млн. ЕД впоследствии [15].
Медиана безрецидивной выживаемости оказалась существенно более продолжительной для больных, принимавших сунитиниб (11 месяцев), чем для тех, кто принимал ИНФ– (5,1 месяцев), p<0,000001. Сунитиниб продемонстрировал значительное преимущество во всех прогностических группах модели MSKCC: в группе благоприятного прогноза медиана безрецидивной выживаемости для больных, принимавших сунитиниб, составила 14,9 месяцев против 8,4 месяцев в группе ИНФ–. В группе промежуточного и плохого прогноза медиана безрецидивной выживаемости была также более продолжительной в группе больных, принимавших сунитиниб, чем у пациентов, получавших ИНФ– (10,8 мес. против 3,8 мес. и 3,9 мес. против 1,2 мес., соответственно) [15–17].
Окончательный анализ общей выживаемости продемонстрировал, что медиана общей выживаемости в группе сунитиниба составила более 2–х лет (26,4 мес.), по сравнению с 21,8 мес. в группе принимавших ИНФ– (р=0,051). Медиана общей выживаемости после цензурирования больных, перешедших из группы интерферона– в группу сунитиниба, составила 26,4 мес. для леченных сунитинибом и 20 мес. для больных, принимавших интерферон– (р=0,0362) [16,17].
Согласно двум исследовательским и независимой центральной оценкам объективный ответ статистически значимо (p<0,000001) был выше в группе сунитиниба (39%), чем в группе ИНФ– (8%) (табл. 2). Независимая оценка зафиксировала частичный ответ у 143 пациентов (39%), получавших сунитиниб, и у 29 пациентов (8%), получавших ИНФ–. Стабилизация заболевания наблюдалась у 146 пациентов (40%), получавших сунитиниб, и у 165 пациентов (48%), получавших ИНФ– [16,17].
Наиболее часто сообщаемые негематологические побочные эффекты всех степеней в клиническом исследовании III фазы включали диарею, утомляемость, тошноту, изменения ротовой полости, рвоту, гипертонию и ладонно–подошвенный синдром. Наиболее клинически значимые негематологические побочные эффекты 3 и 4 степени тяжести выявлялись более часто в группе сунитиниба, чем в группе пациентов, получавших ИНФ– (p<0,05), и были представлены гипертонией (8%), диареей (5%), ладонно–подошвенным синдромом (5%) и рвотой (4%), однако утомляемость 3 и 4 степени тяжести была более выражена в группе больных, получавших ИНФ–, чем сунитиниб (12% против 7%, p<0,05). К наиболее часто сообщаемым гематологическим побочным эффектам 3 и 4 степени тяжести относили лейкопению (5% против 2%), нейтропению (12% против 7%) и тромбоцитопению (8% против 0%), которые значительно чаще встречались в группе сунитиниба, чем в группе пациентов, получавших ИНФ– (p<0,05). Прекращение лечения в связи с возникновением побочных эффектов в большей степени встречалось в группе больных, принимавших ИНФ– (23%), в сравнении с сунитинибом (16%) [16].
Следует отметить, что общая частота зарегистрированных побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести относительно низка и составляет не более 10%, а большинство побочных эффектов обратимы и не заканчиваются прекращением приема сунитиниба. При необходимости нежелательные явления могут быть купированы подбором дозы или перерывом в приеме препарата. Сунитиниб обладает важным преимуществом по сравнению с другими ингибиторами тирозинкиназ: препарат выпускается в трех различных дозировках (50 мг, 37,5мг, 25 мг), что предоставляет врачу возможность гибко регулировать дозу в зависимости от выраженности токсических проявлений.
В настоящее время исследование препарата продолжается в качестве адъювантного лечения в двух крупных исследованиях по изучению безрецидивной выживаемости больных, принимавших сунитиниб, сорафениб или плацебо (ASSURE) и по использованию сунитиниба или плацебо у пациентов высокого риска с Т3, Т4 или N+ заболеванием (S–TRAC). Кроме того, планируется изучение роли сунитиниба у больных с несветлоклеточным вариантом опухоли почки и сочетание с другими таргетными или химиотерапевтическими препаратами.
Заключение. Данные многоцентровых рандомизированных клинических исследований, изучавших Сутент (сунитиниб) в качестве первой и второй линии лечения на большой когорте больных метастатическим РП, показали его высокую эффективность при низкой частоте зарегистрированных побочных эффектов. В настоящее время Сутент является безопасным и эффективным препаратом для лечения больных метастатическим РП благоприятного и промежуточного прогноза и может быть рекомендован как препарат выбора у данной группы пациентов.
Источник: www.rmg.ru
Многие молодые люди любят выделиться среди друзей, чтобы показать свою уникальность. Для этого можно к примеру поможет metamark пленка, которую можно наклеить на свой автомобиль. В результате из стандартного черного/белого и прочего цвета авто получится яркий и красивый автомобиль с уникальным рисунком. Кроме того, пленка одновременно и защитит от внешнего воздействия краску.
Методы лечения и диагностики
