Наиболее сложным биотопом микробиоценоза является кишечная кооперация, представленная различными популяциями микроорганизмов. Микробиоценоз кишечника - очень важная система организма, выполняющая или регулирующая многочисленные его функции по поддержанию гомеостаза.
ФУНКЦИИ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА:
o обеспечение колонизационной резистентности o формирование иммунного ответа переваривание пищи регуляция моторной функции кишечника дезинтоксикация
(опубликовано 27.08.2009)
Одной из важнейших функций нормальной микрофлоры является обеспечение колонизационной резистентности, которая предотвращает заселение организма посторонними микробами. При снижении колонизационной резистентности происходит увеличение числа и спектра патогенных бактерий, возникает возможность развития инфекционного процесса. Интересно, что колонизационная способность микроорганизмов, (в частности, лактобактерий) строго специфична в отношении конкретного индивидуума. Исследования на добровольцах показывают, что аутомикроорганизмы обеспечивают очень быстрое восстановление нормального состояния микрофлоры кишечника.
Слизистая кишечника покрыта биопленкой, внутри которой устойчивость бактерий к неблагоприятным воздействиям обеспечивают клеточный муцин и бактериальный полисахарид, заключающие матрикс микроколонии бактерий и простейших. Неиммобилизованные бактерии имеют устойчивость во много раз ниже, чем при колонизационной резистентности.
У детей, находившихся на искусственном вскармливании, аутофлора кишечника чаще вызывает эндогенные инфекционные процессы
Хорошо известна иммуномодулирующая функция микрофлоры кишечника. Становление иммунного ответа формируется в первые часы неонатального периода под влиянием микрофлоры. При отсутствии микроорганизмов происходит уменьшение глубины крипт слизистой кишки, снижение высоты ворсин, истончение собственной пластины, уменьшение пейеровых бляшек. При их участии выделяются лизоцим и другие адъювантно-активные соединения, которые стимулируют иммунную систему организма.
Микроорганизмами осуществляются физиологические, биохимические процессы в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) по перевариванию и всасыванию пищи. Метаболизм белков, углеводов, жиров, продукция витаминов, гормонов, ряда биологических аминов поддерживают функциональные возможности всего организма и, в частности, ЖКТ. Моторная функция кишечника регулируется также микробной флорой, которая осуществляется через ряд механизмов: образование и ингибирование субстанций типа брадикинина; продукция простагландинов бактериального происхождения; изменение метаболизма желчных кислот с образованием метаболитов, ускоряющих моторику. Образующиеся в процессе жизнедеятельности микроорганизмов амины - гистамин, брадикинин - регулируют сфинктерную деятельность ЖКТ.
Разнообразные неблагоприятные воздействия вызывают изменения иммунного ответа и поэтому могут влиять на качественные и количественные характеристики нормальной флоры кишечника
Детоксикационная деятельность кишечной микробной флоры осуществляет защиту от ксенобиотиков: пестицидов, аминов, солей тяжелых металлов, многих лекарственных средств, нитратов и пр. Известен ряд бактерий, имеющих высокую активность нитратредуктазы (пропионибактерии, пептококки, вейлонеллы, грамотрицательные энтеробактерии и другие), которые предотвращают развитие метгемоглобинемии при высоком содержании нитратов. Особенно это важно у детей раннего детского возраста, имеющих высокую долю фетального гемоглобина.
Метаболические детоксикационные процессы протекают с участием преимущественно реакций гидролиза и восстановления, с биотрансформацией, приводящей к образованию нетоксических продуктов и ускорению элиминации.
Формирование микробиоценоза у детей
Становление микробного биоценоза ребенка начинается с первых этапов жизни. Во время родов при заглатывании происходит поступление микрофлоры родовых путей матери и колонизация вагинальной флоры в пищеварительной системе ребенка. В настоящее время отработаны рекомендации по коррекции вагинальной флоры беременной женщины в последнем триместре беременности с помощью бактерийного препарата желемик, представляющего собой лиофилизированные живые лактобактерии, выделенные из влагалища здоровых женщин. Колонизация кишечника ребенка микрофлорой матери обеспечивает предупреждение развития дисбактериозов у новорожденного.
После рождения происходит колонизация кишечника микробами матери, а также персонала и окружающей среды, которые в основном представлены аэробами и факультативно - анаэробами. Если ребенок прикладывается к груди в сроки от 12 до 24 ч после рождения, то бифидофлора выявляется лишь у половины детей, более позднее прикладывание детей дает заселение бифидобактериями только у каждого 3-4-го ребенка. Начиная с 4-го дня жизни, в толстой кишке новорожденного определяются лактобактерии, эшерихии, стрептококки, стафилококки. Отмечено, что кишечная палочка и стрептококки создают условия для появления и колонизации облигатных анаэробов. К концу первой недели жизни возрастает титр лактобактерий, эшерихий, бифидобактерий, появляются бактероиды, клостридии, анаэробные кокки.
Флора ребенка первого года жизни находится в прямой зависимости от характера вскармливания. Дети, получающие естественное вскармливание, имеют виды бифидумбактерий: B. bifidum и B. breve, а на искусственном - биовар в B. longum. После одного года жизни доминирующими становятся B. breve, B. adolscentis, B. longum, B. infantis. У взрослых чаще присутствует B.bifidum серовар а, B. adolscentis, B. longum. Лактобактерии определяют в более высоком титре при искусственном вскармливании. Клостридии превышают уровень 106 КОЕ/г исследуемого материала при использовании искусственных смесей. Нередко можно обнаружить у этих детей C. dificile и C. perfringens, способных вырабатывать энтеротоксины. Повышение уровня клостридий может происходить у более старших детей при использовании несбалансированной диеты со значительным увеличением содержания мясных продуктов.
У детей, получающих искусственное вскармливание, чаще и в более высоких титрах появляются бактероиды и вейлонеллы. При избыточном количестве последних может отмечаться повышенное газообразование, развитие диспепсических проявлений. В зависимости от характера питания находится и факультативно-анаэробная флора. Пациенты, находящиеся на искусственном вскармливании чаще заболевают энтеритами, которые обусловлены эндогенными эшерихиями, или кишечными палочками с измененными свойствами (лактозонегативные и гемолизинпродуцирующие). Другие бактерии: клебсиеллы, протеи, морганеллы, энтеробактер, цитробактер, серрации являются условно-патогенными; при снижении резистентности организма они могут приобретать патогенные свойства, вызывать воспалительный процесс и диарею.
Непатогенные стафилококки (S. epidermidis) колонизируют кишечник детей с первых дней жизни. Иногда присутствуют в небольших концентрациях стафилококки с патогенными свойствами. Однако возможно развитие инфекционного процесса при передаче от носителей к ребенку нозокомиальных штаммов. Эти штаммы отличаются устойчивостью к антибактериальным препаратам и могут вызывать тяжелые воспалительные поражения кишечника и даже септический процесс.
Результат комплексного лечения зависит от эффективности терапевтической тактики основного заболевания, адекватности выбора комплекса препаратов с учетом микробиологических изменений и особенностей организма ребенка
Роль стрептококков в формировании оптимального уровня колонизационной резистентности достаточно велика. При естественном вскармливании уровень стрептококков сохраняется постоянным, а при искусственном вскармливании может значительно превышать норму. Однако при сниженном количестве облигатной микрофлоры у детей усиленный рост энтерококков способствует формированию эндогенного инфекционного процесса.
Таким образом, естественное вскармливание ребенка, начатое сразу после его рождения, формирует более благоприятную флору пищеварительного тракта, которая способна к колонизационной резистентности и обеспечивает адекватные процессы пищеварения. Искусственное вскармливание может являться одной из причин изменений микроэкологии ребенка с последующим участием эндогенной флоры в формировании инфекционных, аллергических, иммунопатологических процессов.
Микроорганизмы колонизируют просвет пищеварительного тракта, а также поверхность слизистых оболочек. В связи с этим разделяют мукозную микрофлору и полостную микрофлору. При ряде патологических состояний очень важно учитывать состав каждого пула. В настоящее время разрабатываются и внедряются методы раздельной оценки флоры пищеварительного тракта.
Клинические проявления дисбиоза появляются значительно позже, чем микробиологические изменения. Они очень неспецифичны, однако возможен ряд симптомов, которые формируются из-за нарушения процессов, происходящих при участии определенных бактерий.
Состав кишечной микрофлоры
Бифидобактерии - грамположительные палочки, строгие анаэробы - в толстой кишке детей составляют около 95% популяции бактерий. Являясь сахаролитическими микробами, выделяют большое количество кислых продуктов. Образующаяся молочная, уксусная кислоты способствуют усилению всасывания ионов кальция, железа, витамина D. Продукция ими лизоцима, бактериоцинов, спиртов и высокая антагонистическая активность по отношению к патогенным бактериям препятствуют проникновению микробов в верхние отделы ЖКТ и другие органы. Отмечена высокая способность у бифидобактерий к синтезу аминокислот, белков, многих витаминов группы В, которые затем всасываются в кишечнике. Поэтому при стойких, тяжелых нарушениях функций бифидобактерий может развиваться комплекс белково-витаминно-минеральной недостаточности. При снижении уровня бифидобактерий транслокация условно-патогенных микробов в верхние отделы кишечника может вызывать их избыточный рост с более тяжелыми проявлениями синдрома нарушенного всасывания.
Лактобактерии включают 44 вида, но основными являются L. acidophilus, L. casei, L. plantarum, L. fermentum. Подавление гнилостных и гноеродных микробов и антибактериальная активность лактобактерий связаны с выработкой молочной кислоты, спирта и лизоцима, продуктов с высокой антибиотической активностью, интерферонов, интерлейкина 1, ряда других. Исчезновение лактобактерий приводит к сдвигу реакции среды в щелочную сторону, резко снижая утилизацию кишечником биологически активных соединений. Интересен факт, что люди, использующие строгую вегетарианскую диету, имеют очень высокое содержание лактобактерий.
Доказана важная роль эубактерий, которые представляют собой анаэробные грамположительные неспорообразующие палочки, в трансформации холестерола в копростанол. В связи с этим положением требует внимания педиатров ряд работ зарубежных исследователей по использованию функционального питания, обогащенного соответствующими микроорганизмами для снижения уровня холестерола у пациентов. Однако следует помнить, что эубактерии могут участвовать в развитии воспаления ротовой полости, формировании гнойных процессов в плевре и легких и инфекционного эндокардита.
Клостридии также принимают участие в деконъюгации желчных кислот, многие поддерживают колонизационную резистентность, подавляют рост патогенных клостридий. Clostridium difficile и C. perfrigens способны вырабатывать энтеротоксины. Микробные пептидные токсины оказывают провоспалительный эффект, вызывают хемотаксис нейтрофилов, выделяют сериновые протеазы, окислители, формируют хроническое воспаление. При их участии происходит местная и системная сенсибилизация антигенами энтеральной системы, пищевая сенсибилизация. Так, развитие псевдомембранозного колита, обусловленного C. difficile (Рис. 1), связано с применением ряда антибиотиков, подавляющих нормальную микрофлору и резким снижением количества нетоксигенных клостридий.
Бактероиды являются еще недостаточно изученными представителями микрофлоры, известна их определенная роль в расщеплении желчных кислот. Среди них B. fragilis обладает рядом факторов, обусловливающих патогенность: способность секретировать лактамазу, энтеротоксин, гиалуронидазу, гепариназу, фибролизин, нейраминидазу. Имеются указания, что 10% случаев диарей вызываются энтеротоксигенными штаммами B. fragilis, особенно часто диарея, обусловленная бактероидами, наблюдается у детей дошкольного возраста.
Целый ряд видов фузобактерий способны секретировать гемолизины, гемагглютинины и факторы агрегации тромбоцитов. Поэтому при тяжелых септицемиях, связанных с ростом фузобактерий, могут возникать тромбоэмболии, имеющие соответствующую клиническую характеристику.
Вейлонеллы способны к восстановлению нитратов. При избыточном размножении в кишечнике вейлонелл отмечается повышенное газообразование, могут возникать выраженные диспепсические расстройства.
Некоторые штаммы эшерихий продуцируют колицины, которые тормозят рост энтеропатогенных штаммов кишечной палочки. Эти свойства обусловлены в первую очередь механизмом синтеза секреторных иммуноглобулинов в кишечнике. Эшерихии принимают участие в синтезе витамина К, обеспечивая гемостатические процессы. Однако следует указать на способность формирования госпитальных штаммов эшерихий с множественной резистентностью к антибактериальным средствам, что является причиной развития госпитальной инфекции.
Цитробактер, энтеробактер, протеи, клебсиеллы и другие при снижении иммунологической резистентности организма также могут приводить к изменению функции кишечника, формированию воспалительных процессов в различных органах в результате воздействия микробных пептидных токсинов.
Иммунная реактивность организма
Самые разнообразные неблагоприятные воздействия на ребенка: стрессы, физические и психоэмоциональные нагрузки, несбалансированное питание, экологическое неблагополучие и многие патологические состояния вызывают изменения иммунного ответа и поэтому могут влиять на качественные и количественные характеристики нормальной флоры кишечника. В случае развития дисбактериоза кишечника у больного ребенка могут выявляться клинические состояния, которые связаны со снижением колонизационной резистентности, расстройствами пищеварения и трофическими нарушениями, нарушением детоксицирующей функции кишечной микрофлоры и изменениями иммунного ответа.
Диагностика и оценка тяжести кишечного дисбактериоза
В зависимости от степени выраженности клинических проявлений и особенностей микробиологических изменений выделяют 3 степени дисбактериоза: компенсированная, субкомпенсированная и декомпенсированная. Однако в оценке степеней дисбактериоза нет единой точки зрения, так как часто используются разные клинико-лабораторные критерии. Клинические проявления дисбактериоза кишечника в значительной степени определяются локализацией изменений. Дисбактериоз тонкой кишки - синдром избыточного бактериального роста (обсеменения), чаще характеризуется диареей и формированием синдрома нарушенного кишечного всасывания с самыми разнообразными отклонениями в гомеостазе. Дисбактериоз толстой кишки может не иметь клинических проявлений. В ряде случаев описывают связь запоров с нарушениями микрофлоры. Может формироваться тяжелое заболевание - псевдомембранозный колит.
Лабораторная диагностика дисбактериоза чаще всего базируется на микробиологическом анализе фекалий. Микробиологическими критериями служат снижение бифидолактобактерий, снижение или увеличение эшерихий, появление штаммов с измененными свойствами, повышение количества кокков, обнаружение условно-патогенных грамотрицательных палочек, а также грибов и клостридий более 103 КОЕ/л. В анализах возможны различные сочетания указанных сдвигов.
В настоящее время применяется также газожидкостная хроматография. Хроматографический метод позволяет оценить химические соединения, связанные с жизнедеятельностью нормальной микрофлоры.
Оценка копрологии выявляет бродильную и гнилостную диспепсию, нарушения расщепления и всасывания пищевых ингредиентов.
В ряде случаев целесообразно определение ЛПС-О-антигена, уровня энтеротоксинов.
Коррекция микрофлоры
Лечебные программы по восстановлению нарушенной микрофлоры должны строиться с учетом возможных факторов, приводящих к ее изменению. Имея в своем арсенале широкий спектр различных препаратов, для выбора конкретных лекарств врач должен проанализировать индивидуальные изменения в организме ребенка с учетом преморбидного фона, возраста, характера вскармливания, аллергических реакций, перенесенных кишечных инфекций, а также препаратов, используемых для терапии основного заболевания.
Питание
Адекватное, соответствующее возрасту ребенка, сбалансированное питание при нормальном функционировании органов и систем предотвращает развитие дисбиозов. При изменениях микрофлоры необходима коррекция питания с учетом моторики, секреторных изменений ЖКТ, ферментативной активности пищеварительного тракта и дополнительным введением витаминно-минеральных комплексов. В настоящее время широкое распространение получает так называемое функциональное питание. При функциональном питании употребляются готовые пищевые продукты, в которые добавляют биопрепараты, антиоксиданты, каротиноиды, ферменты и другие субстраты. Для детей раннего возраста широко применяются адаптированные смеси, обогащенные представителями микрофлоры, - (Малютка), (Биолакт адаптированный), (Бифидок), (Бифилин), (Бифидолакт), (Бифилайф), (Виталакт) и ряд других. Во многих случаях оправдывает себя применение сухой смеси (Лактофидус), содержащий бифидобактерии и стрептококки, (НАН) с бифидобактериями. Для выхаживания детей в неонатальном периоде разработано функциональное питание в виде лиофилизированного грудного молока, обогащенного Bifidobacterium bifidum.
Большое значение для коррекции микрофлоры кишечника имеют пищевые волокна. Они являются естественными энтеросорбентами и влияют на состав микробоценоза. Микробная флора использует пищевые волокна в качестве субстрата для жизнедеятельности, однако следует помнить, что продукты их метаболизма могут оказывать как физиологическое, так и токсическое действие.
Пищевые волокна (пектины, лигнины, целлюлоза, гемицеллюлоза) содержатся в большом количестве в отрубях, морской капусте, яблоках, моркови, красной рябине и других овощах и фруктах; поступая в толстую кишку, они подвергаются воздействию глюкозидаз. Глюкоза является субстратом для многих анаэробных бактерий. Велика роль и других образующихся метаболитов, среди них молочная кислота, другие короткоцепочечные монокарбоновые кислоты, которые ингибируют патогенную флору и являются субстратом для восстановления кишечного эпителия. Пропионовая кислота регулирует микроциркуляцию толстой кишки через сосудистые сфинктеры, бутират участвует в пролиферации и дифференцировке эпителия кишечника. Пищевые волокна существенно снижают уровень эндогенного гистамина и других биологических аминов, которые реализуют аллергические проявления при болезнях пищеварительной системы. Хорошо зарекомендовали себя препараты лактулозы. Для лечения дисбиозов широко используется нормазе. Препарат высоко эффективен при наличии запоров и аллергического компонента.
Ферментные препараты
Для улучшения расщепления и всасывания пищевых ингредиентов могут использоваться ферментные препараты на основе панкреатина, а в сложных случаях - микротаблетированные ферменты, которые могут предотвращать гнилостные процессы. В последнее время с хорошим эффектом применяются комбинированные препараты вобензим, флагензим. Они особенно эффективны в комплексной терапии дисбиозов кишечника, сопровождающихся нарушениями кишечного всасывания и аллергическими проявлениями у детей.
Энтеросорбенты
Применение энтеросорбентов особенно важно в условиях возрастания полирезистентности микробов к антибактериальным средствам. Сорбенты обладают высокой сорбирующей активностью по отношению к экзо- и эндотоксинам, метаболитам бактерий, желчным кислотам, а также самим бактериям и вирусам. Применяются сорбенты на основе гранулированных активированных углей: карболен, микросорб П, активированный уголь СКН, энтеросорбент СКН, карболонг и ряд других. Энтеросорбент смекта, представляющий собой микропластины диоктаэдра кремния и алюминия также нашел свое применение в педиатрической практике. Этот препарат способствует улучшению свойств слизи ЖКТ, повышению резистентности слизистой оболочки , имеет цитопротективное действие. С хорошим терапевтическим эффектом применяются новые сорбенты - СУМС1 и альгисорб (альгинат кальция), они быстро выводят различные метаболиты, нормализуют показатели микрофлоры. СУМС1 представляет собой углеродоминеральный сорбент в виде гранул и порошка. Альгисорб изготавливается из морских водорослей - ламинарий, не влияет на обмен кальция, калия, железа, микроэлементов, поэтому может применяться в течении длительного времени. Он хорошо восстанавливает многие адаптационные механизмы.
Бактерийные препараты
Широкое распространение получили бактерийные препараты на основе живых микроорганизмов, представителей нормальной микрофлоры - пробиотики (см. таблицу). В настоящее время появилось новое понятие - биотерапевтические агенты (БТА), представляющие собой препараты микроорганизмов, на основе штаммов лактобифидобактерий. Бифидумбактерин, лактобактерин, кисломолочный бифидумбактерин относятся к категории БТА. Для этих препаратов характерна способность выживать в кислой среде, эффективно прикрепляться к эпителиоцитам, осуществлять колонизацию слизистой, продуцировать антимикробные субстанции, стимулировать иммунную систему, предупреждать избыточный рост и размножение патогенных микроорганизмов, восстанавливать нормальную микрофлору.
В ряде препаратов имеется сочетание микроорганизмов: бификол (бифидо-колибактерии), бифиформ (бифидум-энтерококк), бифоцит (бифидум-лактобактерии), линекс (три штамма лактобактерий), кисломолочный бифилакт. Имеются также комплексные препараты: бифидумбактерин-форте (с косточковым сорбентом), бифилиз (с лизоцимом), нутролин В (с витаминами группы В), кипацид (с иммуноглобулином). В настоящее время появляются рекомбинантные препараты (субалин).
Имеются разные точки зрения на применение бактерийных препаратов, содержащих аэробные спорообразующие бактерии - бактисубтил, споробактерин и др. Существуют указания, что искусственное введение в кишечник этих бактерий в больших количествах и излишнее размножение бацилл в нехарактерной для них экологической нише, сопровождающееся распространением бацилл за пределы кишечника, на фоне снижения количества облигатной флоры может увеличивать степень дисбиотических нарушений, ухудшать состояние пациента. B. cereus синтезируют гемолизины, способные разрушать эритроциты. Препарат споробактерин содержит бациллы, продуцирующие протеолитические ферменты, фибринолизины. Штаммы, содержащиеся в споробактерине, из-за высокой протеолитической активности проникают через слизистую оболочку в кровь, лимфу, достигают лимфатических узлов, селезенки, печени. По сути эти штаммы обладают свойствами, характерными для патогенных микроорганизмов. Можно согласиться с мнением ряда авторов, что широкое применение указанных препаратов мало обосновано и должны быть строгие показания для их использования.
В настоящее время при неэффективности коммерческих бактерийных препаратов в силу слабой их приживляемости в кишечнике больного могут использоваться аутоштаммы бифидо- и лактобактерий. Они могут длительно сохранять свою активность в лиофилизированном состоянии или в холодильнике при температуре -20оС. Особенно рекомендуется коррекция микрофлоры с помощью аутоштаммов у больных, требующих применения цитостатиков, глюкокортикоидов, антибиотиков, лучевой терапии.
Отработано применение донорских штаммов бифидо- и лактобактерий матери для ребенка через 2 ч после кесарева сечения с целью предотвращения патологической колонизации кишечника и формирования нормальной микрофлоры.
Также используются препараты пробиотики, состоящие из пищевых добавок, селективно стимулирующих рост нормальной флоры. Достаточно широко используются лизоцим, лактулоза, хилак-форте.
В случаях дисбактериоза 2-3-й степени необходимо назначать средства, обладающие селективной антибактериальной активностью. Различные фаги часто бывают эффективны в лечении дисбактериозов. В настоящее время используют стафилококковый, клебсиеллезный, пиобактериофаг, интестибактериофаг, синегнойный и другие фаги.
В некоторых случаях, при низкой чувствительности к фагам могут использоваться антибактериальные препараты: фуразолидон, хлорофилипт, метронидазол, нифуроксазид, интетрикс, а также антибиотики и группа антигрибковые средства, среди последних следует указать кетоконазол, флюконазол, натамицин.
Комплексная терапия может включать иммуномодулирующие средства, в том числе витамины, стабилизаторы клеточных мембран, микроэлементы.
Результат лечения зависит от эффективности терапии основного заболевания, адекватности выбора комплекса препаратов с учетом не только микробиологических изменений, но и особенностей организма ребенка.
Литература
1. Бабушкин Н.В. Применение препарата (Хилак-форте) в комплексном лечении дисбактериоза кишечника. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997; 5: 96-7.
2. Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н. Микробная флора кишечника и пробиотики. М. 1999.
3. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей. М. 1991.
4. Коровина Н.А., Вихерева В.Н., Захарова И.Н. и др. Профилактика и коррекция нарушений микробиоциноза кишечника у детей раннего возраста. М. 1996.
5. Коршунов В.М., Смеянов В.В., Ефимов Б.А. Рациональные подходы к проблеме коррекции микрофлоры кишечника. Вестн. РАМН. 1996; 2: 60-5.
6. Коршунов В.М., Володин Н.Н., Ефимов Б.А. и др. Микроэкология желудочно-кишечного тракта. Коррекция микрофлоры при дисбактериозах кишечника. М. 1999.
9. Шендеров Б.А., Манвелова М.А. Функциональное питание и пробиотики: микроэкологические аспекты. М. 1997.
10. Щеплягина Л.А., Римарчук Г.В., Борисова О.И. и др. Организация медицинского наблюдения за детьми в районах экологического неблагополучия. (Лекция). М. 1998; 25-35.
Гастроэнтерология
