Проблема излечения больных туберкулезом органов дыхания
Профессор В.И. Чуканов ЦНИИ туберкулеза РАМН
В связи с неблагополучной эпидемической ситуацией по туберкулезу разработка и внедрение в практику эффективных методов его лечения приобретают первостепенное значение в современной фтизиатрии. Важным в этой проблеме представляется комплексный (как медицинский, так и социально–экономический) подход к лечению туберкулеза, который позволит значительно уменьшить резервуар туберкулезной инфекции.
(опубликовано 27.08.2009)
Следует подчеркнуть, что туберкулез является инфекционной болезнью, а социальноэкономические факторы способствуют его развитию и усугубляют течение туберкулезного процесса. Поэтому с позиций инфекционной сущности туберкулеза основным методом его лечения является химиотерапия. Терапевтический эффект обусловлен непосредственным влиянием противотуберкулезных препаратов на микобактерии туберкулеза (МБТ) и их уничтожением в организме больного. Степень ингибирующего действия химиопрепаратов зависит в первую очередь от туберкулостатической активности отдельных химиопрепаратов, их дозы, а также от применяемых комбинаций противотуберкулезных средств.
Как указывал А.Г. Хоменко (1996), излечение больных туберкулезом зависит от 2 взаимосвязанных факторов: подавления размножающейся микобактериальной популяции с помощью противотуберкулезных химиопрепаратов и регрессии туберкулезных изменений в пораженных органах с развитием репаративных процессов.
В современных условиях возникает необходимость постоянного совершенствования режимов химиотерапии.
В течение нескольких десятилетий накоплен значительный опыт по применению противотуберкулезных препаратов, позволивший определить основные принципы лечения туберкулеза, однако в современных условиях возникает необходимость постоянного совершенствования режимов химиотерапии. Под «режимом химиотерапии» подразумевается выбор определенной комбинации химиопрепаратов, их дозировки, способа использования в виде однократной суточной дозы или разделенной на 2–3 приема, пути введения (внутрь, внутривенно, в виде аэрозолей, эндобронхиальных вливаний, ректально) и ритма приема химиопрепаратов (ежедневный или интермиттирующий).
Существует несколько классификаций противотуберкулезных препаратов. Одна из них предусматривает 2 группы химиопрепаратов: 1я группа наиболее эффективные противотуберкулезные препараты (рифампицин, изониазид); 2я группа препараты средней эффективности (стрептомицин, канамицин, амикацин, флоримицин, пиразинамид, этамбутол, протионамид, группа фторхинолонов). По другой классификации все препараты делятся на основные (1 ряда) группа ГИНК, рифампицин, рифабутин, стрептомицин, пиразинамид, этамбутол и резервные препараты (2 ряда) канамицин, амикацин, капреомицин, этионамид, протионамид, циклосерин, ПАСК, группа фторхинолонов. В настоящее время выделена группа альтернативных препаратов (3 ряда) кларитромицинн, амоксицилин/клавуланат, клофазимин, рифампентин, тиоацетазон.
От чего зависит эффективность лечения
Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются: массивность самой микобактериальной популяции, чувствительность или устойчивость находящихся в ней МБТ к применяемым химиопрепаратам, способность отдельных особей к быстрому размножению; создаваемая концентрация препарата в крови и степень проницаемости в очаги поражения; взаимодействие с другими лекарственными средствами; способность препаратов влиять на внутриклеточно расположенные (не фагоцитированные) МБТ; свойство химиопрепаратов индуцировать лекарственную резистентность возбудителя, а также переносимость больными противотуберкулезных препаратов и их комбинаций.
В основе лечебного действия противотуберкулезных препаратов лежит их непосредственное бактериостатическое и бактерицидное влияние на микробную клетку.
Известно, что химиопрепараты поразному действуют на микробную клетку. Одни ингибируют синтез клеточной стенки бактерий путем разрушения пептидогликана, липопротеидной фракции, подавления функции и диффузии через цитоплазматическую мембрану; другие угнетают синтез нуклеиновых кислот путем нарушения метаболизма РНК и ДНК, избирательного действия на плазмиды, митохондрии, ингибирования РНКполимеразы, образования разрывов в цепи ДНК, ингибирования репликации ДНК; третьи влияют на функции рибосом, что приводит к разрушению цитоплазмы и гранулярного аппарата.
Так, изониазид оказывает бактерицидное действие, особенно на юные размножающиеся микробные клетки, подавляя синтез миконевой кислоты в бактериальной стенке, а также разрушая цитоплазму и ее гранулярную субстанцию, состоящую из ДНК. Изониазид способен уничтожить более 90% МБТ после 7 дней применения. Рифампицин также дает бактерицидный эффект, подавляя активность рибосомной РНКполимеразы и ингибируя синтез ДНК. Рифампицин, как и изониазид, влияет не только на быстро, но и медленно размножающиеся и даже персистирующие МБТ. Пиразинамид оказывает бактерицидное действие на медленно размножающиеся МБТ, в том числе располагающиеся внутриклеточно, в макрофагах. Механизм действия пиразинамида окончательно не изучен. Наибольший эффект он дает в кислой среде (рН 5,5) на персистирующие варианты. Стрептомицин ингибирует рибосомные протеины, подавляя их синтез. Эффект его проявляется не сразу, а через несколько поколений микробных клеток. Препарат характеризуется сравнительно слабым бактерицидным действием. Этамбутол разрушает стенку микробной клетки, оказывая бактерицидное действие только в больших дозах (24 мг/кг).
Наиболее существенным для эффективного лечения является бактерицидное действие некоторых противотуберкулезных препаратов, в частности, изониазида и рифампицина, способных быстро убивать большое количество активно размножающихся МБТ.
Следует также иметь в виду, что химиопрепараты оказывают разное влияние на внутриклеточно и внеклеточно расположенные МБТ. Так, при прогрессировании процесса происходит интенсивное размножение МБТ в организме человека, их выход в ткани пораженных органов, распространение лимфобронхогенным и гематогенным путем, в результате чего появляются новые участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть бактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами в процессе воспалительной реакции, вследствие интенсивного внутриклеточного размножения обусловливает разрушение фагоцитов и вновь оказывается расположенной внеклеточно. Таким образом, внутриклеточная локализация МБТ на этом этапе является сравнительно кратковременной. На активно размножающуюся бактериальную популяцию выраженное антибактериальное действие оказывают практически все противотуберкулезные препараты.
По мере затихания туберкулезного процесса, величина бактериальной популяции уменьшается вследствие подавления размножения МБТ. В условиях продолжающейся химиотерапии и уменьшения бактериальной популяции в организме больного сохраняется часть МБТ, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерии нередко выявляются только микроскопическим методом, так как при посеве на питательные среды они не растут. Такие микобактерии называют спящими или дремлющими, иногда убитыми. В качестве одного из вариантов персистирования микобактерий возможна их трансформация в Lформы или мелкозернистые формы. На этом этапе, когда интенсивное размножение бактериальной популяции cменяется состоянием персистирования остающейся ее части, микобактерии находятся главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов).
Методика контролируемой химиотерапии укороченной длительности показала свою высокую эффективность и позволила сократить длительность лечения до 6-9 мес.
Еще несколько лет назад считалось, что эффективность химиотерапии во многом зависит от ее длительности. В период появления первых противотуберкулезных препаратов продолжительность лечения была сравнительно небольшой (1–3 мес). По мере появления новых химиопрепаратов продолжительность лечения постепенно увеличивалась и составляла 12–18 мес.
В настоящее время это положение пересмотрено. Апробированная во многих странах методика контролируемой химиотерапии укороченной длительности показала свою высокую эффективность и позволила значительно сократить длительность лечения (до 69 мес) за счет использования рациональных режимов химиотерапии, способствующих быстрому подавлению микобактериальной популяции и прекращению бактериовыделения.
Фазы химиотерапии
В связи с различным состоянием бактериальной популяции на разных этапах течения болезни в процессе химиотерапии в последние годы стало принятым делить весь период лечения химиопрепаратами на 2 фазы (этапа). Следует указать, что такое деление периодов химиотерапии использовалось отечественными фтизиатрами уже давно.
Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии; назначение его подавить размножение бактериальной популяции, добиться ее количественного уменьшения. Второй этап менее интенсивной химиотерапии фаза долечивания, и назначение ее воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм МБТ. На этом этапе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий.
Согласно современным представлениям, в первую фазу химиотерапии, когда идет быстрое размножение МБТ, впервые выявленным бациллярным больным назначаются 4 противотуберкулезных препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин или этамбутол). Такая интенсивная химиотерапия проводится в течение 2 мес, а при сохранении бактериовыделения по данным микроскопии мазка 3 мес. Во второй фазе химиотерапии у впервые выявленных больных, когда основная масса микобактериальной популяции уже подавлена, используются 2 препарата (изониазид и рифампицин) в течение 4 мес ежедневно или через день. Впервые выявленным больным, лечившимся нерегулярно или прервавшим лечение, а также больным с рецидивом туберкулеза рекомендуется в интенсивной фазе назначение 5 химиопрепаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) в течение 2 мес, затем в течение еще одного месяца применяются 4 химиопрепарата (отменяется стрептомицин). Вторую фазу химиотерапии этой категории больных рекомендуется проводить тремя препаратами в течение последующих 5 мес ежедневно или через день.
Больным, у которых при первоначальном исследовании мокроты не были выявлены МБТ, интенсивную фазу химиотерапии можно проводить также 4 препаратами (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) в течение 2 мес, после чего переходить на прием двух препаратов (изониазид и рифампицин или этамбутол) в течение 4 мес.
Больные хроническими формами туберкулеза легких должны лечиться по индивидуальным схемам химиотерапии с учетом устойчивости микобактерий к химиопрепаратам и с дальнейшей модификацией режима химиотерапии в случаях обнаружения вторичной устойчивости к применяемым химиопрепаратам. Чаще всего таким больным, как и больным, у которых выявлена полирезистентность МБТ, применяют препараты резерва канамицин, амикацин, капреомицин, протионамид (этионамид), этамбутол, циклосерин, а также офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин.
Эффективность проводимой химиотерапии оценивается по нескольким параметрам: клиническим (уменьшение или исчезновение симптомов интоксикации и грудных жалоб); микробиологическим (уменьшение массивности бактериовыделения по данным количественной ее оценки); рентгенологическим (уменьшение инфильтративновоспалительных изменений в легких и заживление каверн).
При недостаточном эффекте химиотерапии целесообразнее всего менять режим химиотерапии не позже, чем через 2-3 месяца лечения.
Обеспечение регулярного приема химиопрепаратов
При проведении химиотерапии важной задачей является обеспечение регулярного приема больным назначенных химиопрепаратов в течение всего периода лечения. Нерегулярный прием химиопрепаратов может привести к развитию лекарственной устойчивости МБТ и прогрессированию процесса. Методы, обеспечивающие регулярность химиотерапии, тесно связаны с организационными формами лечения в больничных (санаторных) и амбулаторных условиях.
В больничных условиях прием назначенных химиопрепаратов в течение обеих фаз осуществляется в присутствии медицинского персонала с точным учетом принятых доз медикаментов. Под дозой медикаментов понимают суточную дозу каждого из входящего в комбинацию химиопрепаратов. Учет длительности химиотерапии только по числу календарных дней месяца может дать неправильное представление о количестве принятых препаратов. Нередко оказывается, что в течение 1 или 2 мес количество принятых доз препаратов значительно меньше числа дней, соответствующих длительности лечения. Это обусловлено тем, что часто химиопрепараты назначают не сразу, а постепенно в течение нескольких дней; при появлении побочных эффектов химиопрепараты обычно отменяют также на какойто срок. В результате в течение месяца больной может получить не 30 доз, а значительно меньше. При интермиттирующем приеме химиопрепаратов количество доз за тот же календарный срок в 2 раза меньше, чем при ежедневном. Поэтому, кроме учета длительности химиотерапии по дням, необходимо учитывать количество принятых больным доз химиопрепаратов, что имеет определенное значение при оценке эффективности лечения.
Контроль за приемом химиопрепаратов облегчается при назначении всей суточной дозы в один прием, а также при интермиттирующем лечении. Одним из видов контролируемой химиотерапии является применение препаратов парентеральным методом.
В амбулаторных условиях существует несколько методов. Прием химиопрепаратов в присутствии медицинского персонала, который осуществляется: а) в противотуберкулезных диспансерах, б) на дому у больного. Контроль за приемом химиопрепаратов облегчается при применении всей суточной дозы в один прием, а также при интермиттирующем лечении.
Прием самим больным химиопрепаратов, выданных диспансером на определенный срок, чаще всего на 7 дней, с систематическим контролем за расходованием медикаментов. Необходимо также учитывать стоимость химиопрепарата. Так, при невозможности строгого контроля за приемом рифампицина в домашних условиях целесообразнее перейти на прием этамбутола.
В последнее время появились комбинированные таблетированные формы, содержащие четыре, три или два наиболее активных противотуберкулезных химиопрепарата: майрин (изониазид, рифампицин и этамбутол); майрин П (изониазид, рифампицин, этамбутол и пиразинамид); рифатер, трикокс (изониазид, рифампицин, пиразинамидрифанаг), тибинекс (изониазид и рифампицин), а также другие комбинированные химиопрепараты. Их применение значительно облегчает контроль за химиотерапией, особенно в амбулаторных условиях.
Изменение режима химиотерапии
Изложенные выше положения составляют основную схему программированной химиотерапии.
Вместе с тем по ходу лечения у части больных приходится вносить изменения в составленную после обследования программу химиотерапии. Необходимость смены препаратов вызвана рядом причин:
наличием неустранимых побочных реакций, вызванных теми или иными препаратами, обнаружением первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к химиопрепаратам, данные о которой врач получает обычно через 23 мес после начала лечения, отсутствием эффекта от проводимой терапии, что чаще всего выражается продолжающимся бактериовыделением и сохранением каверны, а иногда медленным рассасыванием воспалительных изменений в легких. Имеются различные возможности изменения режима химиотерапии: смена препаратов, изменение метода их введения (внутривенно, ингаляционно, ректально), сочетание разных методов введения препаратов, что зависит от конкретной причины, вызвавшей необходимость модификации режима химиотерапии.
На более поздних этапах лечения, особенно при замедленной регрессии процесса и уже прекратившемся бактериовыделении, но с сохранившейся каверной, назначаются средства, стимулирующие репаративные процессы. Таким образом, при недостаточном эффекте химиотерапии необходимо выбрать оптимальную методику лечения: изменить комбинацию химиопрепаратов, их дозы, изменить путь введения лекарственных средств, дополнительно использовать патогенетические средства и физиотерапевтические методы лечения. В этих случаях целесообразнее всего менять режим химиотерапии не позже, чем через 23 месяца после начала лечения. Чем позже меняется режим химиотерапии, тем длительнее оказывается период лечения химиопрепаратами. Следует учесть, что к концу третьего месяца уже имеются данные, отражающие: а) результаты количественного исследования мокроты методом микроскопии до начала лечения и в процессе химиотерапии; б) результаты посева мокроты, сделанного до начала лечения, с данными о чувствительности микобактерий туберкулеза к химиопрепаратам; в) динамику рентгенологической картины, в частности, степень рассасывания воспалительных изменений в легких и изменений размеров каверны.
Количественная оценка бактериовыделения в условиях современной химиотерапии легочного туберкулеза является одним из методов определения эффективности лечебных мероприятий. Уменьшение величины вегетирующей популяции в процессе химиотерапии трактуется, как хороший прогностический признак, длительное стабильное бактериовыделение или тенденция к его увеличению рассматриваются, как неудачи лечения.
Для количественной оценки величины микобактериальной популяции используются бактериоскопический и культуральный методы исследования. Результативность этих методов близка, но не равнозначна. Быстрота получения информации, которую дает бактериоскопический метод, составляет его неоспоримую ценность по сравнению с культуральным методом. Однако последний более полно характеризует микробную популяцию не только с количественной, но и качественной стороны.
Причины, препятствующие излечению
Своевременно внесенная коррекция значительно повышает эффективность химиотерапии, способствует более быстрому заживлению деструктивных изменений в легких. Вместе с тем не у всех больных удается достичь положительных результатов лечения. Поэтому повышение эффективности химиотерапии остается одной из главных проблем фтизиатрии. В литературе описано множество причин, препятствующих излечению больного.
Повидимому, наиболее важной проблемой химиотерапии остается лекарственная резистентность МБТ, так как в последнее время отмечается увеличение частоты выявления лекарственноустойчивых МБТ даже у впервые выявленных, ранее не леченных больных деструктивным туберкулезом легких.
Феномен лекарственной устойчивости МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь между количественными изменениями бактериальной популяции и изменением ряда биологических свойств микобактерий, одним из которых является лекарственная резистентность. В большой размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое число лекарственноустойчивых мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции изменяется соотношение между количеством чувствительных и устойчивых МБТ. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается, достигая критической пропорции, иногда даже превышая ее. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность микобактерий и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса.
Для повышения эффективности лечения больных с полирезистентными МБТ необходимо: вопервых, химиотерапию до получения результатов исследования мокроты или другого патологического материала начинать с четырех или пяти (при рецидивах) противотуберкулезных препаратов с учетом того, что даже при наличии в популяции микобактерий, устойчивых к 12 препаратам, бактериостатическое действие окажут 2 или 3 химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Вовторых, необходимо изыскивать ускоренные бактериологические методы обнаружения лекарственной устойчивости МБТ, что позволит своевременно изменить режим химиотерапии, отменив препараты, к которым выявлена устойчивость, и назначить те, к которым чувствительность сохранена. Втретьих, применение препаратов резерва больным, в мокроте которых обнаружены лекарственноустойчивые МБТ, позволяет добиться более быстрого прекращения бактериовыделения. Наконец, у больных с полирезистентностью необходимо шире применять искусственный пневмоторакс и хирургические методы лечения.
Второй, не менее существенной проблемой лечения является сам характер процесса в легких. Сложность этой проблемы мы видим не столько в распространенности специфических изменений в легких и характере деструктивных изменений, сколько в заметном увеличении частоты остропрогрессирующих форм туберкулеза, из которых 33,8% составляет казеозная пневмония, протекающая на фоне выраженного иммунодефицита с развитием необратимых изменений в легких.
Комплекс мероприятий, включающий интенсивную химиотерапию с использованием внутрилегочного и лимфотропного введения химиопрепаратов, различные дезинтоксикационные средства, в том числе внутрисосудистое лазерное облучение крови, плазмаферез, широкое использование иммуностимуляторов и других методов, позволил добиться прекращения бактериовыделения у 65,4% больных казеозной пневмонией. Однако заживление деструктивных изменений отмечено всего лишь у 7,7% больных. Учитывая необратимость морфологических изменений в легких, больные казеозной пневмонией подлежат хирургическим методам лечения.
Не утратили свое влияние на эффективность химиотерапии и сопутствующие туберкулезу заболевания диабет, патология желудочнокишечного тракта, почек и др. Однако необходимо подчеркнуть, что благодаря использованию современных лекарственных средств, применяемых при этих заболеваниях, у большинства больных удается провести полноценную химиотерапию.
Смертельные исходы при туберкулезе в настоящее время чаще всего обусловлены развитием изначально остропрогрессирующих форм (казеозная пневмония, генерализованный туберкулез).
Осложняет клиническое течение и лечение неспецифическая микрофлора в мокроте, которая часто является признаком наличия неспецифических воспалительных процессов органов дыхания. При обнаружении в мокроте неспецифической микрофлоры явления интоксикации наблюдались в 3 раза чаще, чем при ее отсутствии. Применение препаратов фторхинолонового ряда в сочетании с противотуберкулезными средствами значительно сокращает сроки абациллирования мокроты, особенно при массивном бактериовыделении.
Побочные действия противотуберкулезных препаратов также ограничивают возможности проведения полноценной химиотерапии, особенно при использовании стандартных курсов химиотерапии. Химиопрепараты, оказывая токсическое, сенсибилизирующее действие на организм больного, могут вызывать различные побочные эффекты. Особенно часто они возникают при наличии сопутствующих заболеваний печени, желудка, почек, сердечнососудистой системы и пр. Поэтому при выборе химиопрепаратов по возможности следует избегать назначения таких средств, которые при имеющемся состоянии различных органов и систем больного противопоказаны или могут вызвать побочные реакции. При этом следует иметь в виду, что побочное действие скорее выявляется при назначении максимальных терапевтических доз. Одновременное применение различных патогенетических средств может предупредить или ликвидировать побочные действия химиопрепаратов. Отмена их производится только при явлениях полной непереносимости или опасности вызвать тяжелые проявления лекарственных осложнений. Вместе с тем, мы не смогли выявить существенного повышения частоты побочных реакций в зависимости от увеличения числа химиопрепаратов. Так, при применении 3 противотуберкулезных препаратов побочные реакции наблюдались у 17,5% больных, 4 препаратов у 18,2%, 5 у 22,7% больных. Однако побочный эффект химиопрепаратов в 23 раза чаще проявлялся у больных, имеющих сопутствующие заболевания. Для раннего распознавания побочных реакций используются иммунологические тесты с химиопрепаратами. Десенсибилизирующие средства, кортикостероидные препараты, экстракорпоральные методы лечения позволяют ликвидировать побочное действие химиопрепаратов у 64% больных без их отмены, и только у 36% больных пришлось заменять препарат, вызвавший побочный эффект.
Репаративные процессы и их ускорение
Подавление микобактериальной популяции создает предпосылки для развития репаративных процессов в пораженных туберкулезом органах. В результате проводимого лечения отмечается разное течение туберкулезного процесса: регрессия с последующим заживлением; стабилизация туберкулезного процесса без клинического излечения с сохранением каверны, туберкуломы или других изменений; временное затихание воспалительного процесса с последующим возникновением обострения. При неэффективном лечении процесс может перейти в хроническую форму или привести к прогрессированию болезни, даже со смертельным исходом. Смертельные исходы при туберкулезе в настоящее время чаще всего обусловлены развитием изначально остропрогрессирующих форм туберкулеза (казеозная пневмония, генерализованный туберкулез).
Для ускорения процессов заживления в настоящее время используется большой арсенал патогенетических средств и методов. Из наиболее широко применяемых средств патогенетической терапии следует отметить использование кортикостероидных препаратов, негормональных противовоспалительных средств, которые можно присоединить к химиотерапии в течение первой фазы лечения, в том числе и на ранних его этапах. В последние годы кортикостероиды сочетают с иммуномодулирующими препаратами (тактивин, тималин, левамизол, лейкинферон и др.). Последние могут применяться и самостоятельно (дополнительно к химиотерапии) при наличии изменений Тлимфоцитов и снижении их функции. Для стимуляции репаративных процессов при замедленной регрессии туберкулезных изменений используют туберкулин, вакцину БЦЖ, а также неспецифические биологические средства (пирогенал, продигиозан, различные тканевые препараты). В последние годы широко применяют физиотерапевтические методы: ультразвук, индуктотермию, дециметровые волны, КВЧ и различные виды лазерного изучения. При остро прогрессирующих формах туберкулеза для уменьшения интоксикации проводят внутривенное лазерное облучение крови, плазмаферез и гемосорбцию, озонирование, а также лечение различными антиоксидантными средствами и антикининовыми препаратами. Таким образом, патогенетические средства, применяемые при туберкулезе, весьма многочисленны, поэтому перед врачом стоит задача выбрать наиболее обоснованный метод лечения.
Проблема лечения не ограничивается только приведенными выше факторами. Существенное значение имеют и другие факторы, снижающие эффективность химиотерапии, в частности, организационного характера: отсутствие оптимального набора химиопрепаратов на весь курс лечения, неправильные условия хранения, необоснованные перерывы в лечении и нерегулярность приема химиопрепаратов, несоблюдение дозировки (на кг веса), отсутствие контроля за приемом препаратов (в стационаре, амбулаторно), отсутствие кооперации врач больной, вмешательство знахарской медицины.
Фтизиатрия
