Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца

Активные формы кислорода

Главным источником АФК в клетках являются митохондрии. Обычно примерно 98% всего кислорода, поступающего в клетки, используется для окисления субстратов с образованием АТФ и выделением тепла, и лишь 2% используется в реакциях образования АФК [3], которое может значительно возрастать при усиленном поступлении кислорода в клетки или нарушении работы электронно–транспортной цепи митохондрий.

Ю.А. Владимиров [4] выделяет три категории АФК: первичные, вторичные и третичные. Первичные АФК образуются при окислении некоторых молекул и обладают регуляторным или умеренным антимикробным действием. К ним относятся оксид азота NO, обладающий сосудорасширяющим действием, и супероксид ОО-, судьба которого может быть весьма разнообразной. Обычно при помощи специализированного фермента супероксиддисмутазы он превращается в перекись водорода Н2О2 и в дальнейшем – в гипохлорит ClO-. Оба эти соединения используются макрофагами для борьбы с бактериями. При недостаточной нейтрализации супероксида его избыток, взаимодействуя с NO, образует пероксинитрит или переводит трехвалентное железо Fe3+ в двухвалентное Fe2+, которое при взаимодействии с Н2О2, НClО и липоперекисями образует гидроксильный радикал ОН* или липоксильный радикал LO*. Эти радикалы, как и пероксинитрит, представляют категорию вторичных радикалов, именно эта категория обладает сильным токсическим действием вследствие своей способности необратимо повреждать мембранные липиды, а также молекулы ДНК, углеводов и белков. При соединении вторичных радикалов с молекулами антиоксидантов и других легко окисляющихся соединений образуются третичные радикалы. Их роль может быть различной.

Для определения концентрации АФК используют электронный парамагнитный резонанс (ЭПР) и метод хемилюминесценции, однако измерение оказывается весьма затруднительным из–за крайне низких концентраций, поэтому на практике используют соединения, позволяющие многократно усиливать сигналы. Для ЭПР это спиновые ловушки, образующие стабильные нитроксильные радикалы, а для хемилюминесценции – так называемые усилители типа люцигенина или люминола [4].

Повреждающее действие АФК на клетки прослеживается в условиях, способствующих их избыточному образованию. Классическим примером может служить реперфузия миокарда после периода ишемии, сопровождающаяся развитием повреждений, сопоставимых по степени с возникшими в результате самой ишемии. Механизм образования АФК при реперфузии, вероятно, обусловлен созданием условий, благоприятствующих образованию вторичных радикалов [3]. Во время ишемии парциальное давление кислорода в кардиомиоцитах резко снижается, и это сопровождается переходом окисленных атомов железа Fe3+ в восстановленные Fe2+, а также повышением активности ксантиноксидазы. Оба эти компонента при появлении в цитоплазме больших количеств кислорода в начале реперфузии резко активируют образование ОН*, и возникающее под действием этого радикала повреждение клеточных структур может приобретать необратимый характер, что вызывает развитие апоптоза. Хорошо известно, что повреждающее миокард действие токсических доз изопротеренола или адриамицина также реализуется посредством усиленного образования АФК.

Повреждающее действие могут оказывать все АФК, но наиболее токсичными оказываются вторичные радикалы. Повреждающее действие смеси ксантиноксидазы и пурина на изолированное сердце крысы не проявлялось в условиях, когда на миокард действовал только супероксид, но было сильно выражено в условиях, способствующих образованию вторичных радикалов из Н2О2 [5]. Оно выражалось в 4–кратном снижении скорости развития давления, 3–кратном снижении содержания АТФ, гликогена, набухании митохондрий и дезинтеграции сарколеммы. В наших опытах на том же объекте введение перекиси водорода Н2О2 в постепенно возрастающих концентрациях оказывало обычный отрицательный инотропный эффект на изоволюмическое сердце – снижение развиваемого давления и повышение конечнодиастолического давления (рис. 1). Такой эффект характерен для многих факторов, действие которых сопряжено с нарушением энергообразования в кардиомиоцитах. Однако в отличие от этого спонтанная частота сокращений не снижалась, как можно было ожидать, а напротив, повышалась при введении Н2О2 в умеренных дозах. Принимая во внимание, что активация синусного узла происходит при открытии медленных Са2+ каналов сарколеммы, полученный результат может указывать на повышение кальциевой проницаемости мембран.

Антиоксидантная система клеток

Возникшая в процессе эволюции «побочная» ветвь использования кислорода в силу своей потенциальной опасности для клеточных структур, естественно, нуждалась в достаточном развитии защитных механизмов. Действительно, сейчас известен целый ряд соединений, обладающих антиоксидантными свойствами. Они представлены ферментами и низкомолекулярными соединениями. Последние в зависимости от своей локализации подразделяются на гидрофильные и липофильные.Среди гидрофильных соединений в первую очередь следует выделить супероксиддисмутазу (СОД), представляющую первое звено защиты. Этот фермент переводит супероксидный радикал в электронейтральную форму Н2О2. Судьба последней зависит от активности двух ферментов, разрушающих молекулу, – каталазы, образующей Н2О и О2, и глутатионпероксидазы, образующей глутатион. Кроме того, Н2О2 в качестве нейтральной молекулы может покинуть клетку. Помимо ферментных систем, в цитоплазме присутствуют различные низкомолекулярные вещества, также обладающие антиоксидантными свойствами, хотя механизм их действия может быть различным. Так, например, аскорбиновая кислота способна перехватывать электроны и тем самым служить ловушкой радикалов. В отличие от этого дипептид карнозин, присутствующий в мышечных клетках в довольно высокой концентрации, способен связывать катионы железа, снижая тем самым его возможную роль в образовании ОН* [4].

Особенностью перекисного окисления в мембранах следует считать его цепную реакцию с разрушением ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов мембран. Поэтому в мембранах присутствуют собственные липофильные антиоксиданты, среди которых основными являются убихинон и a-токоферол.

Убихинон (коэнзим–Q) является обязательным и наиболее подвижным компонентом электрон–транспортных цепей, он участвует в удалении протонов из матрикса митохондрий и последующем освобождении их в межмембранное пространство. В соответствии с общепринятой в настоящее время хемиосмотической моделью Питера Митчелла это обеспечивает сопряжение процессов электронного транспорта и окислительного фосфорилирования. Кроме того, восстановленная форма убихинона благодаря своей способности присоединять электроны служит хорошим антиоксидантом. Антиоксидантная функция убихинона была доказана после того, как снижение содержания убихинона в митохондриях сопровождалось усилением перекисного окисления, а его восстановление – обратным эффектом. Восстановленный убихинон является единственным липидорастворимым антиоксидантом, который синтезируется в клетках животных и человека, а также постоянно регенерируется из окисленной формы с помощью ферментных систем организма. Обе формы убихинона встречаются во всех клеточных мембранах, в плазме крови и липопротеинах низкой плотности.

Метаболизм убихинона тесно связан с метаболизмом другого липофильного антиоксиданта – витамина Е, являющегося наиболее эффективным антиоксидантом в миокарде [6]. Убихинон способен регенерировать восстановленную форму витамина Е. Их концентрации в плазме пропорциональны содержанию липопротеинов, в частности, оба антиоксиданта прямо коррелируют с уровнем холестерина [7]. При этом концентрация витамина Е в плазме в несколько раз выше, чем убихинона, а в тканях – ситуация обратная.

Средства пищевой профилактики

Большинство антиоксидантов поступает в организм с пищей, и широко известные результаты эпидемиологических исследований распространенности сердечно–сосудистых заболеваний в европейских странах являются важным аргументом в пользу антиоксидантной гипотезы. Значительно сниженный уровень этих болезней в странах средиземноморского бассейна, отличающихся особенностями диеты, привлек внимание к анализу ее компонентов. Жители этих стран отличаются повышенным потреблением фруктов, овощей, оливкового масла, рыбы и вина по сравнению с другими европейскими странами. Поскольку почти все эти компоненты содержат антиоксиданты, причем в значительных количествах, возникла идея, что именно они ответственны за снижение риска заболеваемости в этих странах. Поэтому данная гипотеза была подвергнута в последние годы интенсивному изучению на больших контингентах, причем были использованы как натуральные продукты, так и выделенные из них активные антиоксиданты.

Отдельные антиоксиданты

Наиболее эффективным по своим антиоксидантным свойствам издавна считается витамин Е. Способность витамина Е улучшать иммунный статус у пожилых людей и снижать риск атеросклероза [8] позволяла предполагать, что он может быть полезен для продления жизни. Однако применение у взрослых мышей витамина Е, глутатиона, мелатонина, клубничного экстракта не повлияло на продолжительность жизни, хотя витамин Е и клубничный экстракт достоверно снижали уровень одного из продуктов перекисного окисления в печени. Способность a-токоферола ингибировать переокисление ЛПНП возбудила надежды на его эффективность in vivo по отношению к ИБС. В большом обзоре Pryor [9] рассмотрел результаты 4 клинических исследований, посвященных возможному профилактическому действию на развитие сердечно–сосудистых заболеваний. В трех исследованиях был получен положительный результат, в четвертом изменения были недостоверны. В более поздних обзорах эффективность витамина Е представилась сомнительной [10–12]. В больших целевых исследованиях с применением витамина Е в дозах 300–400 мг/сутки не было обнаружено профилактического эффекта витамина Е на риск развития сердечно–сосудистых заболеваний [10].

Витамин С известен, как важный клеточный антиоксидант во многих тканях. Ness и соавт. [13] на основании обзора работ по витамину С за 30 лет заключили, что он имеет определенный защитный эффект против возникновения инсульта, в то время как против ИБС его эффект не столь ясен. Популяционные исследования показывают, что высокое потребление витамина С ассоциируется со сниженным риском хронических болезней сердца, нервной системы, глаз, однако это может быть просто следствием более правильного образа жизни.

Обычным источником витамина А в пище является легко абсорбируемый из животных тканей ретинол–пальмитат, но некоторые каротиноиды растительного происхождения (примерно 50 из 600) также могут быть предшественниками витамина А. Одним из важнейших каротиноидов является b-каротин. Предполагали, что повышенный уровень b-каротина в плазме или его повышенное потребление с пищей связаны со сниженным риском сердечных или раковых заболеваний. Однако 3 из 4 интервенционных исследований не показали эффективности высоких доз b-каротина для предотвращения этих заболеваний [14], напротив, отмечен более высокий риск развития рака легких для некоторых категорий популяции, например, курильщиков. По–видимому, этот неожиданный результат обусловлен более сложным механизмом действия биофлавоноидов, чем это представлялось. Во всяком случае, это является сигналом для проведения более углубленных исследований, прежде чем можно будет рекомендовать применение высоких доз b-каротина в профилактических целях.

Пока мало изучен другой каротиноид – ликопин, содержащийся в томатах. Серия работ in vivo продемонстрировала способность ликопина за одну неделю существенно снизить уровень ЛПНП [15]. В большом многоцентровом исследовании, проведенном в 10 европейских странах, изучали связь между потреблением b-каротина или ликопина и острым инфарктом миокарда. Выяснилось, что именно ликопин обладал защитным действием, что позволяет всерьез рассматривать его, как средство профилактики при ИБС [15], хотя данный эффект не обязательно может быть обусловлен только антиоксидантными свойствами последнего. Все это требует дальнейших исследований.

Другой большой группой естественных антиоксидантов являются флавоноиды – полифенольные соединения растительного происхождения. Они также могут играть определенную роль в антиоксидантной защите клеток в силу своей способности служить акцепторами кислорода. Одним из самых активных соединений этой категории является кверцетин, содержащийся, в частности, в огурцах. В некоторых, хотя не во всех проспективных эпидемиологических исследованиях показано, что повышенное потребление флавоноидов сочетается с пониженным риском развития ИБС [16].

В последнее десятилетие внимание экспериментаторов и клиницистов привлек убихинон, причем количество клинических исследований значительно превышает число экспериментальных работ. Повышение содержания убихинона в миокарде крыс, получавших убихинон в течение 6–8 недель, сопровождалось увеличением его резистентности к постишемическому окислительному стрессу, причем не только липофильная, но и гидрофильная форма убихинона оказались эффективными. Степень восстановления сократительной функции была значительно выше, а скорость генерации активных форм кислорода ниже по сравнению с контролем [17]. Повышенный антиоксидантный статус миокарда этих крыс проявлялся также в замедленном снижении сократительной функции изолированного сердца при введении в перфузат перекиси водорода (70 мкМ), что сочеталось с лучшей сохранностью ультраструктуры кардиомиоцитов и функции митохондрий. Результаты клинических исследований, обобщенные в обзоре [18], показали, что содержание убихинона в плазме снижено при гиперлипидемии, а также после терапии статинами, и при этом прием убихинона уменьшает окисляемость плазмы. Наиболее часто убихинон использовали при кардиомиопатии или ХСН в добавление к обычным средствам терапии, и в подавляющем большинстве исследований наблюдали улучшение клинического статуса больных.

Естественные антиоксиданты либо потребляются с пищей, либо синтезируются в организме. Поэтому большей частью они не проходят необходимых для лекарств испытаний и рекламируются как пищевые добавки. Обзор Gaytan и Prisant [19] специально посвящен рассмотрению проблемы использования пищевых добавок для лечения сердечно–сосудистых заболеваний. Их рынок бурно растет в США, причем многие из них продаются с анекдотическими заявлениями об их суперэффективности, хотя большинство из них вообще не подвергались научным испытаниям. Авторы провели строгий анализ научной литературы по данной проблеме, для оценки были отобраны только статьи в рецензируемых изданиях, основанные на группах больных, двойном слепом контролируемом проспективном исследовании и популяционных исследованиях. При таком подходе найдены лишь единичные показания для повсеместного применения добавок, за исключением биофлавоноидов. Умеренные эффекты витаминов С и Е найдены при дисфункции эндотелия. Большинство же субстанций либо не имеют нужного эффекта, либо даже вредны. В обзоре Kromhout [20], посвященном той же проблеме, сделаны сходные выводы: не найдены убедительные клинические данные о способности витаминов Е или С, а также каротиноидов предотвратить развитие ИБС, в то время как флавоноиды, полифенолы, также обладающие антиоксидантными свойствами, оказались более эффективны.

Подводя итог данному разделу, можно заключить, что в настоящее время антиоксиданты следует рассматривать, как возможное, хотя и не доказанное средство профилактики сердечных заболеваний [21,22]. В связи с тем, что защитное действие на организм могут оказывать не отдельные антиоксиданты, а весь комплекс веществ, содержащихся в овощах и фруктах, а также злаках, наверно, будет более оправдано рекомендовать потребление этих естественных продуктов скорее, чем таблетки с b-каротином или витаминами.

Диета

Несмотря на успехи, достигнутые в западных странах в плане профилактики сердечно–сосудистых заболеваний, они остаются основной причиной смертности, и эта проблема сохраняет остроту в связи с общим постарением населения. Роль диеты, способной защищать сердце от окислительного стресса, при этом возрастает. Показано, что потребление фруктов, овощей, оливкового масла, красного вина и чая обратно коррелирует с частотой заболеваний сердца [23]. Отличия средиземноморской диеты в разных странах этого бассейна позволяют разглядеть некоторые возможные ассоциации. По мнению греческого исследователя Simopoulos [24], меньшая частота рака и заболеваний сердца в Греции может быть связана с более высоким потреблением фруктов, овощей, орехов, злаков, оливкового масла, вина, а также сыра вместо молока, рыбы вместо мяса по сравнению с другими странами. Среди пищевых компонентов на Крите найдены селен, глутатион, ненасыщенные жирные кислоты, антиоксиданты, в том числе ресвератол из вина и полифенолы из оливкового масла. Содержание флавоноидов – ресвератрола и кверцетина особенно высоко в красном вине, оно значительно ниже в белом (за исключением шампанского). Антиоксидантный потенциал этих флавоноидов более высокий по сравнению с витамином Е [25]. Интересно отметить, что виноградный сок уступает по этим показателям красному вину в 2 раза.

Возможный риск, связанный с регулярным приемом алкоголя, не следует преувеличивать. Исследования, проведенные на людях, употребляющих крепкие напитки, показывают, что соотношение между потреблением алкоголя и ИБС напоминает U–образную кривую, в которой прием двух доз алкоголя в день сочетается со снижением риска развития ИБС по сравнению с абстинентами, а более высокие дозировки – напротив, с возросшим риском развития инфаркта или инсульта [25]. Благоприятный эффект умеренного потребления алкоголя, вероятно, объясняется его способностью предотвращать агрегацию тромбоцитов, усиливать фибринолиз и повышать уровень ЛПВП. Некоторые из этих эффектов могут быть обусловлены активируемым алкоголем высвобождением NO.

Для тех, кто не желает принимать алкоголь даже в небольших дозах, может быть полезен недавно выделенный из виноградных семян экстракт проантоцианидина, оказавшийся более сильным антиоксидантом, чем витамины Е, С или b-каротин. Bagchi и соавт. [2] в опытах на изолированном сердце обнаружили, что он уменьшал постреперфузионные повреждения миокарда, уменьшал тахикардию и фибрилляцию, размер инфаркта, образование АФК и выход малонового диальдегида в перфузат, а также уменьшал проапоптотические сигналы. В других опытах на мышах экстракт проантоцианидина значительно уменьшал кардиотоксичность доксорубицина и связанные с ней повреждения ультраструктуры миокарда и молекулы ДНК. В опытах на модели атеросклероза у хомяков экстракт проантоцианидина (50–100 мг/кг) примерно вдвое снижал количество тучных клеток – биомаркеров ранней стадии атеросклероза, а у людей с гиперхолестеринемией он значительно уменьшал уровень окисленных ЛПНП – биомаркера ИБС. Эти результаты позволяют считать экстракт проантоцианидина потенциальным терапевтическим средством при сердечно–сосудистых заболеваниях.

Высоким антиоксидантным потенциалом также обладают зеленый и черный чай, а также какао [26]. По частоте употребления среди жидкостей чай занимает второе место в мире (конечно первое – вода). Активными компонентами чая являются полифенолы, главным образом эпигаллокатехингаллат в зеленом чае, а в черном чае с участием полифенолоксидазы образуются другие полифенолы – теафлавин и теарубигины. Полезные свойства чая многообразны:

1) антиоксидантное действие;

2) специфическая индукция детоксикационных ферментов;

3) регуляция клеточного роста, развития и апоптоза;

4) избирательное улучшение функции кишечной бактериальной флоры;

5) ингибирование окисления холестерина ЛПНП.

Зеленый чай способен затормозить развитие рака легких, желудка и других органов у мышей. Однако результаты клинических исследований влияния чая на здоровье дали не вполне ясный результат [27], хотя лучше контролируемые исследования показали умеренное снижение риска хронических заболеваний. Впрочем, это не доказывает наличия причинно–следственной связи между ними.

Приведенные данные демонстрируют сложность доказательства профилактического эффекта на людях, несмотря на обнадеживающие экспериментальные результаты. Попытки добиться профилактического эффекта при помощи специализированных антиоксидантов, входящих в состав фруктов и овощей, большей частью были неудачны. В связи с этим возникло предположение, согласно которому благоприятный эффект диеты обусловлен не просто действием антиоксидантов, но целым комплексом пищевого рациона – ведь преобладание фруктово–овощной диеты с небольшим количеством рыбы сопровождается сниженным потреблением оксидантов кулинарного происхождения, образующихся, например, при поджаривании мяса [28]. Однако перемена привычного пищевого рациона – отнюдь не простое дело. Об этом свидетельствуют статистические данные о том, что даже в США – стране с высокой информированностью о проблемах здоровья – только 9% жителей следуют необходимым пищевым рекомендациям. Вместе с тем не нужно забывать, что низкий уровень потребления фруктов и овощей удваивает риск заболевания большинством видов рака, а также сердца и глаз [29].

Литература:

1. Cheraskin E. Antioxidants in health and disease. J Am Optom Assoc 1996 ;67(1):50–57

2. Bagchi D, Sen CK, Ray SD, Das DK, Bagchi M, Preuss HG, Vinson JA. Molecular mechanisms of cardioprotection by a novel grape seed proanthocyanidin extract. Mutat Res 2003; 523–524:87–97

3. Скулачев ВП. Феноптоз: запрограммированная смерть организма. Биохимия 1999; 64 (12): 1679–1688

4. Владимиров ЮА. Свободные радикалы и антиоксиданты. Вестник РАМН 1998; (7): 43–51

5. Miki S, Ashraf M, Salka S, Sperelakis N. Myocardial dysfunction and ultrastructural alterations mediated by oxygeen metabolites. J Mol Cell Cardiol 1988; 20: 1009–1024

6. Leibovitz B, Hu ML, Tappel AL. Dietary supplements of vitamin E, beta–carotene, coenzyme Q10 and selenium protect tissues against lipid peroxidation in rat tissue slices. J Nutr 1990; 120:97–104

7. Karlsson J, Diamant B, Theorell H et al. Ubiquinone and alpha–tocopherol in plasma; means of translocation or depot. Clin Investig 1993; 71 (8 Suppl): S84–S91

8. Meydani M, Lipman RD, Han SN, Wu D, Beharka A, Martin KR, Bronson R, Cao G, Smith D, Meydani SN. The effect of long–term dietary supplementation with antioxidants. Ann N Y Acad Sci 1998; 854:352–360

9. Pryor WA. Vitamin E and heart disease: basic science to clinical intervention trials Free Radic Biol Med 2000; 28(1):141–164

10. Marchioli R, Schweiger C, Levantesi G, Tavazzi L, Valagussa F. Antioxidant vitamins and prevention of cardiovascular disease: epidemiological and clinical trial data. Lipids 2001; 36 Suppl:S53–S63

11. Blumberg JB. An update: vitamin E supplementation and heart disease. Nutr Clin Care 2002; 5(2):50–55

12. Kritharides L, Stocker R. The use of antioxidant supplements in coronary heart disease. Atherosclerosis 2002; 164(2):211–219

13. Ness AR, Powles JW, Khaw KT. Vitamin C and cardiovascular disease: a systematic review. J Cardiovasc Risk 1996; 3(6):513–521

14. Pryor WA, Stahl W, Rock CL. Beta carotene: from biochemistry to clinical trials. Nutr Rev 2000; 58(2 Pt 1):39–53

15. Rao AV. Lycopene, tomatoes, and the prevention of coronary heart disease. Exp Biol Med (Maywood ) 2002; 227(10):908–913

16. Hollman PC, Katan MB. Health effects and bioavailability of dietary flavonols. Free Radic Res 1999;31 Suppl():S75–S80

17. Лакомкин ВЛ, Коркина ОВ, Цыпленкова ВГ, Тимошин АА, Рууге ЭК, Капелько ВИ. Защитное действие убихинона (коэнзима Q10) при ишемии и реперфузии сердца. Кардиология 2002; 42 (12): 51–55

18. Капелько ВИ, Рууге ЭК. Убихинон: роль в метаболизме клеток и применение в кардиологии. Кардиология 2002 (в печати)

19. Gaytan RJ, Prisant LM. Oral nutritional supplements and heart disease: a review. Am J Ther 2001;8(4):255–274

20. Kromhout D. Diet and cardiovascular diseases. J Nutr Health Aging 2001; 5(3):144–149

21. Gaziano JM. Antioxidants in cardiovascular disease: randomized trials. Nutrition 1996; 12(9):583–588

22. Dagenais GR, Marchioli R, Yusuf S, Tognoni G. Beta–carotene, vitamin C, and vitamin E and cardiovascular diseases. Curr Cardiol Rep 2000; 2(4):293–299

23. Giugliano D. Dietary antioxidants for cardiovascular prevention. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000; 10(1):38–44

24. Simopoulos AP. The Mediterranean diets: What is so special about the diet of Greece? The scientific evidence. J Nutr 2001; 131(11 Suppl):3065S–3073S

25. Constant J. Alcohol, ischemic heart disease, and the French paradox. Clin Cardiol 1997; 20(5):420–424

26. Weisburger JH. Lifestyle, health and disease prevention: the underlying mechanisms. Eur J Cancer Prev 2002; 11 Suppl 2:S1–S7

27. McKay DL, Blumberg JB. The role of tea in human health: an update. J Am Coll Nutr 2002; 21(1):1–13

28. Ghiselli A, D’Amicis A, Giacosa A. The antioxidant potential of the Mediterranean diet. Eur J Cancer Prev 1997; 6 Suppl 1: S15–S19

29. Ames BN, Shigenaga MK, Hagen TM. Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90(17):7915–7922

Источник: www.rmj.ru

Раздел
"Кардиология"

 Всего в разделе

 Обзоры по теме

18.01.15  Смартфоны в медицине: от справочников к диагностическим системам  

09.07.14  Всё, что нужно знать о сердечной недостаточности  

 Публикации по теме >>

 Объявления >>

 Частные объявления >>

 Книги по теме (всего 75)

Лечение хронической сердечной недостаточности  

Краткое руководство по неотложной кардиологии  

Краткое руководство по неотложной кардиологии