Измерение уровня С-реактивного белка для выявления больных, которым показаны статины, как средства первичной профилактики острых сердечных приступов.

Результаты. Частота коронарных приступов была существенно выше при более высоких исходных концентрациях С-реактивного белка. Применение ловастатина понижало концентрацию С-реактивного белка на 14,8% (Р<0,001), и этот эффект нельзя было объяснить влиянием ловастатина на содержание липидов. Как и ожидалось, ловастатин был эффективен в предотвращении коронарных приступов у лиц с исходным более высоким, чем медиана, отношением общего холестерина к холестерину, связанному с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) (число пациентов, которым препарат необходимо давать 5 лет, чтобы предотвратить один приступ равно 47; р=0,005). Однако, ловастатин оказался эффективным и у тех, у кого отношение общего холестерина к холестерину, связанному с ЛПВП, было ниже медианы, а С-реактивный белок был выше медианного значения (необходимое число пациентов 43; Р=0,02). В противоположность этим результатам, ловастатин оказался неэффективным, если как отношение общего холестерина к холестерину, связанному с ЛПВП, так и уровень С-реактивного белка были ниже, чем медианные значения этих показателей (необходимое число пациентов 983; Р=0,87). Заключение. Применение статинов может быть эффективным для первичной профилактики коронарных приступов у людей с довольно низкими уровнями липидов, но с повышенным уровнем С-реактивного белка.

Исследование "Профилактика коронарного атеросклероза", проводимое в Военно-воздушных силах ("AFCAPS") и в Техасе ("TexCAPS") и исследование "Профилактика коронарных нарушений в Западной Шотландии" показали, что ингибиторы гидроксиметилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (HMG-CoA-редуктазы), по другому называемые статинами, понижают риск первого коронарного приступа [1, 2]. Однако, статины еще не нашли широкого применения для первичной профилактики, частично из-за того, что приходилось лечить довольно большое число людей для предотвращения одного приступа болезни, а стоимость данной методики весьма значительна [З].

Применение статинов для первичной профилакти ки становится более прицельным, если удается различать пациентов с высоким и с низким риском [4]. Например, если ограничивать применение статина только больными с явной гиперлипидемией, то это повысит эффективность затрат на это средство [5]. В последних рекомендациях Национальной Программы распространения знании о холестерине рекомендуется прописывать статины для первичной профилактики, если уровень холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП), превышает 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) [б]. К сожалению, половина сердечных приступов происходит у людей без выраженной гиперлипидемии [7]. Таким образом, один лишь скрининг по липидам может не выявить все подгруппы с высоким риском, которые могут получить пользу от применения статинов.Несколько исследований показали, что измерение уровня маркера воспаления - С-реактивного белка, может быть эффективным методом для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний у внешне здоровых людей, особенно при низких уровнях липидов [8-12]. Кроме того, было показано, что применение статина понижает концентрации С-реактивного белка независимо от действия статина на холестерин [13, 14]. Статины могут оказывать противовоспалительное действие [15]. Было показано, что, если добавить измерение уровня С-реактивного белка к стандартному липидному скринингу, то можно более точно оценить степень риска острых коронарных приступов при первичной профилактике этих приступов [9, 16]; однако до сих пор не было данных, что скрининг по С-реактивному белку может выявить подгруппы, в которых успех применения статинов более или менее вероятен.

Мы занялись этим вопросом, и с целью его разрешения мы определяли уровень С-реактивного белка при исходном состоянии и по прошествии 1 года динамического наблюдения у 5742 из 6605 человек, включенных в рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование применения ловастатина для первичной профилактики острых коронарных приступов у людей со средним уровнем общего холестерина и пониженным содержанием (в сравнении с нормой) холестерина, связанного с ЛПВП [I].

Методы

Исследование AFCAPS/TexCAPS было посвящено оценке эффективности ловастатина при первичной профилактике. Оно было проведено в период 1990-1998 гг., и включало 6605 мужчин и женщин в 2-х пунктах штата Техас (база Военно-воздушных сил Лэклэнд и Центр наук о здоровье Северотехасского университета) [1, 17]. В исследование включались мужчины в возрасте 45-73 лет и женщины после менопаузы в возрасте 55-73 года, если у них были нормальные значения общего холестерина и холестерина, связанного с ЛПНП (ЛПНП-холестерин) и более низкие, чем в норме, концентрации ЛПВП-холестерина. Из исследования исключались лица с неконтролируемой гипертонией, вторичной гиперлипидемией, с инсулин-зависимым диабетом и с массой тела, превышающей желаемую на 50% и больше.Если пациенты давали письменное информированное согласие, удовлетворяли всем критериям включения и завершали 12-недельный "период разгона", в течение которого они соблюдали диету I Американской кардиологической ассоциации, - им, по рандомизации, назначался либо ловастатин (20 мг в день), либо похожее по виду плацебо. Если при контрольном обследовании по истечении 3 мес уровень холестерина превышал 110 мг/дл (2,84 ммоль/л), то доза ловастатина повышалась, с соблюдением двойного слепого принципа, до 40 мг в день. В последующем мы осуществляли динамическое наблюдение за больными, продолжительность которого, в среднем, была 5,2 года, при этом мы определяли частоту первого острого коронарного приступа, под ним мы проспективно понимали смертельные или несмертельные случаи инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, а также внезапную смерть от сердечных нарушений. Как сообщалось ранее [I], применение у больного ловастатина приводило к уменьшению частоты этих основных клинических итоговых событий на 37%, по сравнению с группой плацебо (относительный риск 0,63; 95%-ный доверительный интервал 0,50-0,79; Р<0,001).

Лабораторный анализ

Для определения концентрации С-реактивного белка в крови, которую брали во время рандомизации и спустя 1 год, применяли высокочувствительную иммунную реакцию на латексе (фирма Dade Behring, г. Ньюварк, штат Делавэр) [18]. Уровень липидов определялся лабораторией, имеющей аккредитацию Программы стандартизации определения липидов, выданную Центром профилактики болезней и контроля над ними. Общее число больных, чья кровь имелась в наличии для анализа, составило 5742 (из 6605, 87%), и для них проведено высокочувствительное определение содержания С-реактивного белка и уровней липидов. Медианное содержание холестерина-ЛПНП (149,1 мг/дл [3, 86 мм:оль/л]) и медианное отношение общего холестерина к холестерину-ЛПВП (5,96) среди этих 5742 пациентов были практически идентичными соответствующим значениям, рассчитанным для когорты в целом (149,3 мг/дл [3,86 ммоль/л] и 5,98).

Статистический анализ

После исследования когорта была разбита на квартили, в зависимости от содержания С-реактивного белка. Был применен метод Сох для проверки наличия связи между исходным содержанием С-реактивного белка и риском острых коронарных приступов. Оценка риска производилась с учетом поправок на возраст, пол, статус по курению, гипертонию, анамнез коронарной болезни у родителей и уровень липидов [19].

Мы рассчитывали коэффициенты корреляции по методике Spearman для оценки возможной связи между уровнем С-реактивного белка и уровнями липидов при начале исследования, а также между изменениями в уровне С-реактивного белка и изменениями уровней липидов к концу первого года применения статина. Вычислялись также значения процентного изменения уровня С-реактивного белка в группе со статином и в группе с плацебо, и эти изменения сравнивались друг с другом.

Мы оценили эффективность ловастатина в подгруппах, разграниченных, в зависимости от исходного содержания липидов и С-реактивного белка. При этом 4 подгруппы, вместе составлявшие когорту, были примерно одной и той же численности: подгруппа с уровнем холестерина-ЛПНП ниже медианы (меньше 149,1 мг/дл) и с уровнем С-реактивного белка ниже медианного значения (менее 0,16 мг/дл) - 1448 пациентов; подгруппа с уровнем холестерина-ЛПНП ниже медианы и уровнем С-реактивного белка выше медианы - 1428 пациентов; подгруппа с уровнем холестерина-ЛПНП выше медианы и уровнем С-реактивного белка ниже медианы - 1420 пациентов; подгруппа с уровнем холестерина-ЛПНП выше медианы и уровнем С-реактивного белка выше медианы - 1446 пациентов. Потом мы рассчитали относительное сокращение риска при применении ловастатина в каждой из подгрупп, по сравнению с больными, принимавшими плацебо, а также число лиц, которых необходимо лечить в течение 5 лет для предотвращения одного острого приступа.

Для проверки возможного изменения результатов, в зависимости от выбора показателя липидного статуса, и для того, чтобы учесть тенденцию к сниженному (в сравнении со средними значениями)уровню холестерина-ЛПВП у пациентов исследования AFCAPS/TexCAPS, мы повторили все перечисленные вычисления, отталкиваясь не от медианного исходного уровня холестерина-ЛПНП, а от исходной медианы (5,96) отношения общего холестерина к холестерину-ЛПВП.

Результаты

Общее распределение величины концентрации С-реактивного белка в данном исследовании было таким же, как в ранее опубликованных исследованиях по первичной профилактике [8-11]. Среднее и медианное содержание С-реактивного белка было 0,31 и 0,16 мг/дл, соответственно, и разброс концентраций С-реактивного белка в квартилях был следующим: менее 0,08 мг/дл; 0,08 мг/дл и более, но менее 0,16 мг/дл; от 0,16 мг/дл до 0,35 мг/дл и более 0,35 мг/дл.

В наших данных не прослеживалось четкой связи между исходным уровнем С-реактивного белка и исходными уровнями липидов, - значения Spearman-коэффициентов для корреляции между уровнем С-реактивного белка и концентрациями общего холестерина, холестерина-ЛПНП, холестерина-ЛПВП, триглицеридов, и для корреляции между уровнем С-реактивного белка и отношением общего холестерина к холестерину-ЛПВП составляли 0,069, 0,012, -0,058, 0,129 и 0,092, соответственно. Таким образом, менее 2% колебаний уровня С-реактивного белка определялось липидными факторами.

В целом, частота коронарных приступов повышалась с увеличением исходного уровня С-реактивного белка, так что риск этих приступов в группе с плацебо, относительно квартилей подгруппы с ловастатином (начиная с квартили с наименьшими исходными концентрациями С-реактивного белка), составлял 1,0; 1,2; 1,3 и 1,7 (Р=0,01). В вычислениях без проведения поправок, риск острого коронарного приступа повышался на 21% с переходом на следующую квартиль с более высоким исходным уровнем С-реактивного белка (95%-ный доверительный интервал 4-41%). При аналогичных вычислениях с поправками на возраст, пол, статус по курению, гипертонию, анамнез родителей по коронарным нарушениям, а также на уровни липидов, риск при переходе на следующую квартиль с более высоким уровнем С-реактивного белка (17%, 95%-ный доверительный интервал 3-33%) был почти идентичным риску при повышении отношения общего холестерина к холестерину-ЛПВП на 1,0 (18%, 95%-ный доверительный интервал 5-33%).

Применение ловастатина приводило к статистически значимому (на 14,8%) снижению медианного уровня С-реактивного белка (95%-ный доверительный интервал 12,5-17,4%; Р<0,001) к концу первого года лечения (табл. 1). В отличие от ловастатина, плацебо не оказывало эффекта на медианный уровень С-реактивного белка (медианное процентное изменение 0,0%; 95%-ный доверительный интервал 0,0-5,3%), хотя при приеме плацебо общее число пациентов с повышением С-реактивного белка превышало число больных со снижением этого показателя. Таким образом, разница между группой с ловастатином и группой с плацебо по изменению содержания С-реактивного белка с течением времени была статистически существенной (Р<0,001). Это действие ловастатина на концентрацию С-реактивного белка не было связано с влиянием ловастатина на содержание липидов, - среди пациентов группы с ловастатином коэффициенты корреляции по Spearman между процентным изменением концентрации С-реактивного белка и процентными изменениями концентраций общего холестерина, холестерина-ЛПНП, холестерина-ЛПВП, триглицеридов, а также между динамикой С-реактивного белка и отношением общего холестерина к холестерину-ЛПВП составляли -0,001, 0,014, -0,079, -0,013 и 0,061, соответственно. Таким образом, практически никакая доля влияния ловастатина на уровень С-реактивного белка не могла быть объяснена изменениями в липидных фракциях, индуцированными этим препаратом.

Втабл. 2представлены показатели эффективности ловастатина в подгруппах пациентов, разграниченных в зависимости от концентрации холестерина-ЛПНП и С-реактивного белка. Как следовало ожидать по общим результатам исследования AFCAPS/TexCAPS, ловастатин был более эффективен среди пациентов с концентрациями холесте рина-ЛПНП, превышающими медиану, независимо от того, каков у них уровень С-реактивного белка (относительный риск коронарных приступов 0,53;95%-ный доверительный интервал 0, 37-0,77; необходимое число пациентов 42; Р=0,001). Впрочем, ловастатин был эффективен и у больных с пониженными (относительно медианы) концентрациями холестерина-ЛПНП и с повышенными (относительно медианы) уровнями С-реактивного белка (относительный риск 0,58; 95%-ный доверительный интервал 0,34-0,98; необходимое число пациентов 48; Р=0,04). Совершенно другими были результаты у больных, у которых как концентрация холестерина-ЛПНП, так и концентрация С-реактивного белка была ниже, чем медианные значения, прицельнаяоценка эффективности ловастатина для таких больных не показала, что он снижает риск острых коронарных приступов (относительный риск 1,08; 95%-ный доверительный интервал 0,56-2,08; Р=0,74). В этих вычислениях формальный анализ на многосторонние взаимодействия между ловастатином, липидами и С-реактивным белком показал пограничную статистическую достоверность (Р=0,06).

Мы проверили истинность обнаруженных тенденций, сделав аналогичные вычисления при разбивке когорты не в зависимости от исходного уровня холестерина-ЛПНП, а в зависимости от отношения общего холестерина к холестерину-ЛПВП. Результаты почти не изменились (таблица 3). В частности, ловастатин был высоко эффективен среди исследованных пациентов, у которых исходное отношение общего холестерина к холестерину-ЛПВП было выше медианы (необходимое число пациентов 47; Р=0,005). Впрочем, ловастатин был высоко эффективен и среди тех, у кого указанное отношение было ниже медианы, но уровень С-реактивного белка превышал медиану (необходимое число пациентов 43; Р=0,02). Ловастатин оказался менее эффективным, если отношение общего холестерина к холестерину-ЛПВП было меньше, чем медиана, и если концентрация С-реактивного белка также была ниже медианного значения (необходимое число пациентов 938; Р=О.87) (таблица 3).

Частота неблагоприятных событий среди пациентов в группе с плацебо, у которых концентрации липидов были ниже, чем медианные величины, а уровень С-реактивного белка превышал медиану, была примерно настолько же высокой, как у больных с выраженной гиперлипидемией (таблицы 2 и 3). Следует отметить, что ловастатин был клинически эффективен в снижении риска острых коронарных приступов среди пациентов с уровнями липидов ниже, чем медианные значения, и с уровнем С-реактивного белка, превышающим медиану, но не среди пациентов, у которых как концентрации липидов, так и уровень С-реактивного белка были ниже, чем медианные величины Отмеченная эффективность ловастатина как средства профилактики острых коронарных приступов была статистически несущественной, если как концентрация С-реактивного белка, так и концентрации липидов превышали медианные значения (рис. 1). Однако, в обеих таких подгруппах (с разными липидами в качестве объекта оценки, - см. рис. 1), прицельная оценка эффективности ловастатина показала его общее благоприятное действие. Более того, не отмечено статистической разницы по эффективности ловастатина между подгруппой с превышением медиан (как концентрацией С-реактив-ного белка, так и концентрациями липидов) и подгруппой, в которой как С-реактивного белка, так и липидов было меньше медианного количества. По этим результатам можно предположить, что, если и были небольшие отличия между этими 2-мя подгруппами, то они носили случайный характер. Наконец, ввиду повышенной частоты коронарных приступов среди пациентов при высоких уровнях С-реактивного белка и высоких уровнях липидов, необходимое число пациентов для применения при этом ловастатина было значительно меньше, чем условный порог, оправдывающий применение препарата в качестве первичной профилактики. Необходимое число пациентов для предотвращения одного коронарного приступа в этой подгруппе было почти таким же, как в подгруппах с недвусмысленной статистически достоверной эффективностью ловастатинаСреди пациентов исследования AFCAPS/TexCAPS исходный уровень С-реактивного белка был независимым прогностическим фактором в отношении последующего возникновения первого острого коронарного приступа. Интересно, что ловастатин оказался высокоэффективным в снижении риска острых коронарных приступов среди пациентов с повышенным уровнем С-реактивного белка в отсутствие гиперлипидемии. Кстати, среди пациентов с низкой (относительно медианы) концентрацией хо-лестерина-ЛПНП или низким отношением общего холестерина к холестерину-ЛПВП, но с высоким (относительно медианы) уровнем С-реактивного белка число пациентов, которым необходимо давать ловастатин для предотвращения одного клинически неблагоприятного события, было практически таким же, как у пациентов с уровнем липидов, превышающим медиану. Эти выкладки показывают, что применение ловастатина может быть эффективным и у лиц без гиперлипидемии, а также что измерение уровня С-реактивного белка может рассматриваться как адекватный метод для уточнения показаний к использованию ловастатина в качестве средства первичной профилактики [20]. Наконец, ловастатин существенно уменьшает уровень С-реактивного белка, независимо от действия этого препарата на липиды.

Результаты данного исследования актуальны в нескольких отношениях. Во-первых, данные настоящего исследования крупной популяции практически здоровых людей показали, что измерение С-реактивного белка можно использовать для определения риска острых коронарных приступов. Влияние уровня С-реактивного белка на этот риск не зависело от всех других факторов, в том числе, от уровня липидов, о котором известно, что он задает частотунеблагоприятных исходов, связанных с коронарными нарушениями. Как и в наших более ранних работах [8, 9, 16], данные, полученные в настоящем исследовании, подтверждают предположение, что добавление анализа на концентрацию С-реактивного белка к анализам на липиды может помочь в выявлении людей с высоким риском.

Во-вторых, в данном двойном слепом исследовании применение ловастатина привело к снижению уровня С-реактивного белка на 14,8% за 1 год (Р<0,001), в то время как в группе с плацебо не произошло изменений концентрации С-реактивного белка. Таким образом, наши данные подтверждают результаты испытания "Холестерин и повторные неблагоприятные явления" ("CARE"), в котором назначение, по рандомизации, правастатина (pravastatin) привело к снижению медианного уровня С-реактивного белка на 17,4% за 5 лет [13]. Подобно правастатину в исследовании CARE, ловастатин в нашем исследовании оказывал влияние на уровень С-реактивного белка независимо от его влияния как ингибитора HMG-CoA-редуктазы на концентрацию липидов в плазме. Вместе, эти данные свидетельствуют о нелипидных эффектах препаратов данного класса [13-15] и указывают на то, что статины могут вызывать стабилизацию бляшки через противовоспалительные механизмы [21-23].

В третьих, хотя наше исследование было посвящено всего лишь проверке гипотезы, но факт высокой эффективности ловастатина среди пациентов без выраженной гиперлипидемии, но с повышенным уровнем С-реактивного белка, можно рассматривать как отправной пункт для практического применения ингибиторов HGM-CoA-редуктазы с целью первичной профилактики. Как указывается в последних рекомендациях Национальной Программы распространения знаний о холестерине, ориентиром к применению статинов для первичной профилактики, являются, почти исключительно, данные скрининга на холестерин-ЛПНП, что позволяет как-то снизить число лиц, получающих профилактику и повысить эффективность затрат на статины [5, б]. Однако, наше исследование показало, что ловастатин может быть высокоэффективен среди лиц со средними или даже низкими концентрациями холестерина-ЛПНП, если концентрация у них С-реактивного белка выше, чем медиана. Таким образом, если за эффективность профилактики принимать низкое число пациентов, необходимое для участия в этой профилактике, то можно сделать вывод, что скрининг по С-реактивному белку может дать дополнительные возможности для выявления лиц, которым необходим прием статина, особенно при нормальных или низких концентрациях липидов.

В настоящем исследовании степень риска, связанного с повышенными уровнями С-реактивного белка, была несколько меньшей, чем отмечалось в предшествующих работах [8-11]. Эта разница может корениться в некоторых аспектах организации нашего исследования. Например, больные с избыточным весом и больные с инсулин-зависимым диабетом были исключены из настоящего исследования. Ввиду того, что у таких больных повышена концентрация С-реактивного белка, и у них высок риск сердечно-сосудистых заболеваний [24], их исключение, очевидно, привело к занижению прогностического значения С-реактивного белка. К тому же, есть сведения об аддитивности влияния концентрации С-реактивного белка и концентрации липидов, как разных факторов, указывающих на риск сердечно-сосудистых заболеваний [9, 16], поэтому исключение из исследования больных с тяжелой гиперлипидемией также могло снизить прогностическое значение концентрации С-реактивного белка. Наконец, почти 20% пациентов исследования AFCAPS/TexCAPS принимали аспирин, - лекарство, о котором известно, что оно снижает влияние С-реактивного белка на риск сосудистой патологии [8]. По всем этим причинам, оценки риска по концентрации С-реактивного белка в нашем исследовании, скорее всего, занижены, по сравнению со случайно отобранными популяциями [20]. Эти аспекты не должны, тем не менее, заслонять наблюдаемую в данном исследовании эффективность лова-статина, связанную с его воздействием на С-реак-тивный белок, ведь пациенты разбивались на группы по рандомизации, согласно двойному слепому принципу, не зная, какие у них величины концентрации С-реактивного белка.

Важно не забывать о клинических данных, по которым, половина сердечных приступов случается у людей без выраженной гиперлипидемии [7], и необходиморазрабатывать новые подходы для определения риска сердечно-сосудистых заболеваний и для более разумного распределения ресурсов при первичной профилактике инфаркта миокарда [25]. В недавнем исследовании больных, перенесших инфаркт миокарда, применение статина сокращало риск повторных коронарных нарушений, связанных с повышенным уровнем С-реактивного белка [26]. В нашем исследовании по первичной профилактике статин снижал риск острых коронарных приступов, даже в отсутствие гиперлипидемии. Такие клинические исследования, генерирующие новые представления, вместе с идеей, что атеросклероз является частью воспалительного заболевания [22], дают основание для расширения применения статинов. В нашем исследовании отмечался большой разброс по итоговым числам пациентов, необходимым для предотвращения одного приступа. Однако, абсолютное число клинически неблагоприятных событий во всех 4-х подгруппах было небольшим, а формальная проверка на многофакторное взаимодействие между ловастатином, липида-ми и С-реактивным белком дала пограничную статистическую достоверность (Р=0,06). Следовательно, для прямой проверки наших предположений необходимо рандомизированное исследование больных без выраженной гиперлипидемии, но с признаками системного воспаления.

Источник: www.medi.ru

Раздел
"Терапия"

 Всего в разделе

 Обзоры по теме

04.02.15  FLIR – эволюция ИК-зрения для смартфона  

24.06.09  ТРАНСКРАНИАЛЬНОЕ УЛЬТРАЗВУКОВОЕ СКАНИРОВАНИЕ МОЗГА ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА.  

 Публикации по теме >>

 Объявления >>

 Частные объявления >>

 Книги по теме (всего 139)

Лямблиоз  

Антибиотикотерапия. Теория и практика  

Соматоневрология