Способность холецистокинина (ХЦК) модулировать синтез, высвобождение и разрушение дофамина (ДА) в мезолимбической области мозга предполагает возможность разработки на его основе эффективных средств для лечения зависимости от алкоголя и морфина. Дополнительным аргументом для такой возможности является доказанная многочисленными исследованиями вовлеченность ХЦК в реализацию подкрепляющего и анальгетического эффектов морфина. На основании данных о стереохимической структуре эндогенного тетрапептида ХЦК был создан ряд пептидных соединений (аналогов ХЦК-4) с выраженной избирательностью к ХЦК-рецепторам. При скрининге соединений, в эксперименте на животных, у одного из аналогов ХЦК-4 была обнаружена анксиолитическая активность и способность снижать потребление алкоголя у предпочитающих этанол животных. При периферическом способе введения начальным этапом реализации этой активности аналога ХЦК-4 являлось его связывание с ХЦК1-рецепторами, что приводило к нормализации состояния ХЦК-системы во фронтальной коре и гипоталамусе, а также обмена ДА в ретикулярной формации мозга. При совместном введении с морфином аналог ХЦК-4 наиболее значимо потенцировал анальгетическое действие наркотика в случае, когда введение аналога ХЦК-4 предшествовало инъекции морфина. Такой режим в условиях острого введения аналога ХЦК-4 и морфина позволял значительно снижать дозу морфина при сохранении его анальгетического действия, а при длительном введении препятствовал развитию толерантности к анальгетическому эффекту морфина. Кроме того, введение аналога ХЦК-4 на фоне длительной морфинизации изменяло вызванный налоксоном синдром отмены, что проявлялось в 2-х кратном снижении суммарного показателя характерных для синдрома отмены аверсивных и вегетативных реакций. При этом изменялся спектр абстинентных реакций и наблюдался 30-минутный латентный период их манифестации. В связи с тем, что суммарный показатель отражает тяжесть физической зависимости от морфина, полученные результаты дают основание констатировать, что аналог ХЦК-4 при введении на фоне морфинизации не предотвращает формирование физической зависимости, но практически в два раза снижает ее тяжесть. Введение аналога ХЦК-4 животным с выраженной зависимостью в период длительной отмены морфина изменяло их чувствительность к подкрепляющему эффекту морфина и снижало его потребление в условиях свободного выбора между морфином и раствором хинина. На данном этапе исследования с определенностью можно говорить, что механизм действия аналога ХКЦ-4 в условиях острой и длительной морфинизации связан с его воздействием на (- и (-опиоидную рецепцию. Выявленная в экспериментах in vitro способность аналога ХЦК-4 вытеснять высокоселективный лиганд (-опиоидных рецепторов из мест его связывания позволяет обсуждать возможность предотвращения десенситизации (-рецепторов и, как следствие этого, нормализации специфического каскада сигнальной трансдукции. Таким образом, полученные экспериментальные данные дают основание предполагать, что в перспективе аналоги ХЦК-4 могут быть использованы для лечения алкоголизма и опийной наркомании.
